Zykadia 150 mg capsule rigide – 150 mg capsula rigida uso orale blister (pvc/pctfe/alu) 90 capsule

Ogni capsula rigida contiene 150 mg di ceritinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato Silicio colloidale anidro Involucro delle capsule Gelatina Indigotina (E132) Titanio diossido (E171) Inchiostro per la stampa Smalto Shellac (sbiancato, de-cerato) 45% Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico Ammonio idrossido 28%

Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento con ceritinib deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Test per l’ALK È necessario un test dell’ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti con NSCLC ALK positivo (vedere paragrafo 5.1). Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima di iniziare la terapia con ceritinib. La valutazione del NSCLC ALK positivo deve essere eseguita presso laboratori con dimostrata esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata. Posologia La dose raccomandata di ceritinib è di 450 mg assunta per via orale una volta al giorno con cibo alla stessa ora ogni giorno. La dose massima raccomandata con cibo è di 450 mg assunta per via orale una volta al giorno. Il trattamento può continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico. Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve recuperarla a meno che la successiva non sia prevista entro le 12 ore. Se si verifica vomito durante il corso del trattamento, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve continuare con la dose successiva programmata. Ceritinib deve essere interrotto nei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg al giorno assunta con cibo. Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, può essere necessaria una temporanea interruzione e/o la riduzione della dose di ceritinib. Se necessario a causa di una reazione avversa al farmaco (ADR) non elencata nella Tabella 1, la dose deve essere ridotta con decrementi di 150 mg al giorno. Devono essere considerate una precoce identificazione e la gestione di ADRs con misure standard di supporto. Nei pazienti trattati con ceritinib 450 mg con cibo, il 24,1% dei pazienti ha avuto un evento avverso che ha richiesto almeno una riduzione della dose e il 55,6% dei pazienti ha avuto un evento avverso che ha richiesto almeno una sospensione temporanea della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose a causa di una qualsiasi ragione è stato di 9,7 settimane. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per l’interruzione, la riduzione o la sospensione della dose di ceritinib nella gestione di selezionate ADRs. Tabella 1 Aggiustamento della dose di ceritinib e raccomandazioni per la gestione di ADRs

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Epatotossicità Si sono verificati casi di epatotossicità nell’1,1% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. Sono stati osservati aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25% dei pazienti. La maggior parte dei casi sono stati gestiti con la sospensione temporanea e/o la riduzione della dose. Alcuni eventi hanno richiesto l’interruzione definitiva del trattamento. I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio della funzionalità epatica (compresi ALT, AST e bilirubina totale) prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi tre mesi di trattamento e in seguito mensilmente. Nei pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi deve essere effettuato un monitoraggio più frequente delle transaminasi epatiche e della bilirubina totale secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Particolare cautela deve essere usata quando si trattano pazienti con compromissione epatica severa e la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2). Un’esperienza limitata in questi pazienti ha mostrato un peggioramento della condizione sottostante (encefalopatia epatica) in 2 su 10 pazienti esposti a dosi singole di 750 mg di ceritinib in condizioni di digiuno (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Altri fattori oltre al trattamento dello studio potrebbero avere avuto un impatto sugli eventi osservati di encefalopatia epatica, tuttavia, la relazione tra il trattamento dello studio e gli eventi non può essere completamente esclusa. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2).Malattia polmonare interstiziale/Polmonite Casi di ILD/polmonite severe, pericolosi per la vita o fatali sono stati osservati in pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. La maggior parte di questi casi severi/pericolosi per la vita sono migliorati o si sono risolti con l’interruzione del trattamento. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse, e ceritinib deve essere interrotto definitivamente in pazienti con diagnosi di ILD/polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici è stato osservato un prolungamento QTc (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che può portare ad un aumentato rischio di tachiaritmie ventricolari (es. torsade de pointes) o morte improvvisa. Deve essere evitato l’uso di ceritinib in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. I benefici e i potenziali rischi di ceritinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia in pazienti che hanno preesistente bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto [bpm]), in pazienti che hanno una storia o una predisposizione per il prolungamento del QTc, in pazienti che stanno assumendo anti-aritmici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e in pazienti con rilevante patologia cardiaca preesistente e/o disturbi elettrolitici. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio periodico con ECGs ed il monitoraggio periodico degli elettroliti (es. potassio) nei pazienti. In caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale compromessa, è necessario correggere gli elettroliti come clinicamente indicato. Ceritinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec o variazioni dal valore basale >60 msec e torsade de pointes o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave. Ceritinib deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec in almeno due distinti ECGs fino al recupero del valore basale o di un QTc ≤480 msec, quindi il trattamento deve essere ripreso riducendo di 150 mg la dose (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Bradicardia Sono stati osservati casi asintomatici di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm) in 21 pazienti su 925 (2,3%) trattati con ceritinib negli studi clinici. L’uso di ceritinib in combinazione ad altri agenti noti per causare bradicardia (es. betabloccanti, calcio antagonisti non-diidropiridinici, clonidina e digossina) deve essere per quanto possibile evitato. Frequenza cardiaca e pressione del sangue devono essere monitorate regolarmente. In caso di bradicardia sintomatica non pericolosa per la vita, ceritinib deve essere sospeso fino al recupero di bradicardia asintomatica o di frequenza cardiaca di almeno 60 bpm, l’uso concomitante di medicinali deve essere valutato e se necessario, la dose di ceritinib aggiustata. In caso di bradicardia pericolosa per la vita ceritinib deve essere interrotto definitivamente se non sono identificati medicinali concomitanti che possano aver contribuito; tuttavia se associato ad un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o ipotensione, ceritinib deve essere sospeso fino al recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm. Se la dose del medicinale concomitante può essere aggiustata o il trattamento con lo stesso interrotto, ceritinib deve essere ripreso riducendo la dose di 150 mg fino al recupero di una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza di almeno 60 bpm, con un frequente monitoraggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Reazioni avverse gastrointestinali In uno studio di ottimizzazione della dose, diarrea, nausea o vomito si sono verificati nel 76,9% di 108 pazienti trattati con ceritinib alla dose raccomandata di 450 mg assunta con il cibo, principalmente con eventi di grado 1 (52,8%) e di grado 2 (22,2%). Due pazienti (1,9%) hanno manifestato un evento di grado 3 ciascuno (diarrea e vomito rispettivamente). Nove pazienti (8,3%) hanno richiesto la sospensione temporanea del farmaco in studio a causa di diarrea, nausea o vomito. Un paziente (0,9%) ha richiesto un aggiustamento della dose a causa di vomito. Nello stesso studio, l'incidenza e la severità delle reazioni avverse al farmaco gastrointestinali erano più elevate nei pazienti trattati con ceritinib 750 mg a digiuno (diarrea 80,0%, nausea 60,0%, vomito 65,5%; 17,3% ha riportato un evento di grado 3) rispetto a 450 mg con cibo (diarrea 59,3%, nausea 42,6%, vomito 38,0%;1,9% ha riportato un evento di grado 3). Nei bracci di trattamento a 450 mg con cibo e 750 mg a digiuno di questo studio di ottimizzazione della dose, nessun paziente ha richiesto l'interruzione definitiva di ceritinib a causa di diarrea, nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati e gestiti utilizzando cure standard inclusi antidiarroici, antiemetici o infusione di liquidi, secondo indicazione clinica. Se necessario deve essere interrotto il trattamento o ridotta la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Se si manifesta vomito durante il trattamento, i pazienti non devono assumere una dose addizionale, ma devono continuare con la successiva dose programmata. Iperglicemia In meno del 10% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati riportati casi di iperglicemia (di tutti i gradi); nel 5,4% dei pazienti l’iperglicemia è stata riportata di grado 3-4. Il rischio di iperglicemia era più alto nei pazienti con diabete mellito e/o uso concomitante di steroidi. I valori di glicemia a digiuno devono essere monitorati nei pazienti prima dell’inizio del trattamento con ceritinib ed in seguito periodicamente secondo indicazione clinica. La terapia con medicinali antiiperglicemici deve essere iniziata o ottimizzata come indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Aumenti della lipasi e/o amilasi Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati osservati aumenti della lipasi e/o amilasi. I pazienti devono essere monitorati per l’aumento di lipasi e amilasi prima di iniziare il trattamento con ceritinib e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con ceritinib (vedere paragrafo 4.8). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib Potenti inibitori del CYP3A In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib a digiuno con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P-gp, ha determinato un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell’AUC_inf e della C_max, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo. L’AUC di ceritinib allo steady-state a dosi ridotte dopo la co-somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady-state di ceritinib somministrato da solo. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A deve essere evitato durante il trattamento con ceritinib. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), la dose di ceritinib deve essere ridotta approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg. Dopo l’interruzione della somministrazione di un potente inibitore del CYP3A, ceritinib deve essere ripreso alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A. Inibitori del P-gp Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento della concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate. Agenti che potrebbero diminuire la concentrazione di ceritinib nel plasma Potenti induttori del CY3A e P-gp In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib a digiuno con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/P-gp, ha determinato una riduzione rispettivamente del 70% e del 44% nell’AUC_inf e della C_max, rispetto a quando il ceritinib è stato somministrato da solo. La co-somministrazione di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/P-gp riduce le concentrazioni plasmatiche di ceritinib. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A deve essere evitato; questi includono, ma non solo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di induttori di P-gp. Agenti che influiscono sul pH gastrico Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH in vitro. Agenti che riducono l’acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H₂, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La cosomministrazione di una singola dose di 750 mg a digiuno di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell’AUC di ceritinib del 76% e della C_max del 79%. Lo studio sull'interazione farmacofarmaco è stato progettato per osservare l'impatto dell'inibitore della pompa protonica nello scenario peggiore, ma nell'uso clinico l'impatto dell'inibitore della pompa protonica sull'esposizione al ceritinib risulta essere meno pronunciato. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo steady state. Si consiglia cautela rispetto all'uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l'esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l'uso concomitante di H₂-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H₂-bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib. Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib Substrati del CY3A e CYP2C9 Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, il midazolam, e un substrato del CYP2C9, il diclofenac. È stata anche osservata un’inibizione tempo-dipendente del CYP3A. Ceritinib è stato classificato in vivo come potente inibitore del CYP3A4 e ha il potenziale per interagire con i medicinali che sono metabolizzati dal CYP3A, il che può portare ad un aumento delle concentrazioni sieriche dell'altro prodotto. La co-somministrazione di una dose singola di midazolam (un substrato sensibile al CYP3A) dopo 3 settimane di dosaggio di ceritinib in pazienti (750 mg al giorno a digiuno) ha aumentato l'AUC_inf di midazolam (IC al 90%) di 5,4 volte (4,6, 6,3) rispetto al solo midazolam. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP3A o substrati del CYP3A noti per avere un ristretto indice terapeutico (es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, quetiapina, quinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) e, se possibile, devono essere usati medicinali alternativi meno sensibili all'inibizione del CYP3A4. Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti. Ceritinib è stato classificato in vivo come debole inibitore del CYP2C9. La co-somministrazione di una singola dose di warfarin (un substrato del CYP2C9) dopo 3 settimane di dosaggio di ceritinib in pazienti (750 mg al giorno a digiuno) ha aumentato l'AUC_inf di S-warfarin (IC al 90%) del 54% (36%, 75%) rispetto a warfarin da solo. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP2C9 o substrati del CYP2C9 noti per avere un ristretto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin). Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP2C9 con indici terapeutici ristretti. Se la co-somministrazione con warfarin è inevitabile può essere preso in considerazione un aumento della frequenza del monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Substrati del CYP2A6 e CYP2E1 Sulla base dei dati in vitro ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali cosomministrati che sono prevalentemente metabolizzati da questi enzimi. Si deve usare cautela con l’uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate. Un rischio per l’induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L’efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta. Agenti che sono substrati di trasportatori Sulla base dei dati in vitro, ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati in vitro, si prevede che ceritinib inibisca P-gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR). Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni cibo/bevande Ceritinib deve essere assunto con cibo. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo. Per i pazienti che sviluppano una condizione medica concomitante e non sono in grado di assumere ceritinib con il cibo, ceritinib può essere assunto a stomaco vuoto come regime di trattamento continuato alternativo, in cui non deve essere assunto alcun cibo per almeno due ore prima e un'ora dopo la somministrazione della dose. I pazienti non devono alternare tra il dosaggio a digiuno e con cibo. La dose deve essere regolata correttamente, cioè per i pazienti trattati con 450 mg o 300 mg con cibo, la dose deve essere aumentata rispettivamente a 750 mg o 450 mg a stomaco vuoto, (vedere paragrafo 5.2) e per i pazienti trattati con 150 mg con cibo il trattamento deve essere sospeso. Per il successivo aggiustamento della dose e le raccomandazioni sulla gestione delle ADR, si prega di seguire la tabella 1 (vedere paragrafo 4.2). La dose massima consentita a digiuno è di 750 mg (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono essere istruiti ad evitare il pompelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace durante l’assunzione di ceritinib e fino a 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza I dati relativi all’uso di ceritinib in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ceritinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con ceritinib. Allattamento Non è noto se ceritinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ceritinib tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Non è noto se ceritinib possa causare infertilità nei pazienti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Non vi è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al medicinale (ADRs) descritte di seguito riflettono l’esposizione a ceritinib 750 mg una volta al giorno a digiuno di 925 pazienti con NSCLC ALK positivo in stadio avanzato raccolti da sette studi clinici compresi due studi di fase 3 (studi A2301 e A2303) randomizzati, con controllo attivo. La durata mediana dell’esposizione a ceritinib 750 mg a digiuno è stata di 44,9 settimane (range: da 0,1 a 200,1 settimane). Le ADRs con un’incidenza ≥10% in pazienti trattati con ceritinib 750 mg a digiuno sono state diarrea, nausea, vomito, stanchezza, alterazione dei test epatici di laboratorio, dolore addominale, diminuzione dell’appetito, diminuzione di peso, stipsi, aumento della creatinina nel sangue, eruzione cutanea, anemia e patologia dell’esofago. Le ADRs di grado 3-4 con un’incidenza ≥5% in pazienti trattati con ceritinib 750 mg a digiuno sono state alterazione dei test epatici di laboratorio, stanchezza, vomito, ipercalcemia, nausea e diarrea. Nello studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND-8) in pazienti affetti da NSCLC ALK positivo in stadio avanzato sia precedentemente trattati sia non trattati, il profilo di sicurezza complessivo di ceritinib alla dose raccomandata di 450 mg con cibo (N=108) era coerente con ceritinib 750 mg a digiuno (N=110), fatta eccezione per una riduzione delle reazioni avverse al farmaco gastrointestinali, mentre si è ottenuta un'esposizione comparabile allo steady-state (vedere paragrafo 5.1 e sottoparagrafo “Reazioni avverse gastrointestinali” sotto). Tabella delle ADRs La Tabella 2 mostra la categoria di frequenza delle ADRs riportate per ceritinib in pazienti trattati alla dose di 750 mg a digiuno (N=925) in sette studi clinici. La frequenza delle ADR gastrointestinali selezionate (diarrea, nausea e vomito) si basa su pazienti trattati con una dose di 450 mg una volta al giorno con il cibo (N=108). Le ADRs sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADRs sono classificate per frequenza, quelle più frequenti per prime. In aggiunta, la corrispondente categoria di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III) è prevista anche per ciascuna ADR: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le ADRs sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 ADRs in pazienti trattati con ceritinib

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