Zarzio soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita – 30 mu (60 mu/ml) soluzione iniettabile o per infusione uso sottocutaneo o endovenoso siringa preriempita (vetro) 0,5 ml 1 siringa preriempita

Zarzio 30 MU/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita Ogni ml di soluzione contiene 60 milioni di unità (MU) (equivalenti a 600 mcg [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 30 MU (equivalenti a 300 mcg) di filgrastim in 0,5 ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita Ogni ml di soluzione contiene 96 milioni di unità (MU) (equivalenti a 960 mcg [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 48 MU (equivalenti a 480 mcg) di filgrastim in 0,5 ml. * fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) prodotto in E. coli con tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido glutammico Sorbitolo (E420) Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

- Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica. - Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). - Nei pazienti, bambini o adulti, con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 10⁹/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni. - Trattamento della neutropenia persistente (ANC ≤ 1,0 x 10⁹/l) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per il trattamento della neutropenia siano inadeguate.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con il G-CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche. Chemioterapia citotossica standard Posologia La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die). La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Nelle sperimentazioni cliniche randomizzate è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 mcg/m²/die (4,0 -8,4 mcg/kg/die). La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri può raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta (LMA), la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 - 2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsiglia l’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili. Modo di somministrazione Filgrastim può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o tramite infusione endovenosa quotidiana diluita in soluzione di glucosio al 5% e somministrata in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nella maggior parte dei casi è preferibile la via sottocutanea. Esistono evidenze ottenute da uno studio con somministrazione di dosi singole che l’uso endovenoso possa ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è nota. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente. In pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo Posologia La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die). La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l’infusione di midollo osseo. Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Entro il suo periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 72 ore. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Avvertenze speciali Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime di dose standard (vedere di seguito). Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da NCG che sviluppano una leucemia o presentano evidenza di evoluzione leucemica. Reazioni da ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, sono state segnalate in pazienti trattati con filgrastim, in occasione del trattamento iniziale o di trattamenti successivi. Interrompere Zarzio definitivamente nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Zarzio ai pazienti con precedenti di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim. Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un rischio di immunogenicità. Il tasso di produzione di anticorpi nei confronti di filgrastim è generalmente basso. Come con tutti i farmaci biologici è prevista la formazione di anticorpi leganti, che tuttavia al momento non sono stati associati a un’attività neutralizzante. Chemioterapia citotossica standard Proliferazione di cellule maligne Il G-CSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere osservati su alcune cellule non mieloidi in vitro. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e LMA. A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] non sono state dimostrate. Precauzioni particolari nei pazienti oncologici Casi di splenomegalia e rottura della milza sono stati segnalati non comunemente dopo la somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali. I soggetti che ricevono filgrastim e che riferiscono dolore al quadrante addominale superiore sinistro e/o all’apice della spalla devono essere sottoposti ad accertamenti in merito all’ingrossamento o alla rottura della milza. È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8. Leucocitosi In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 10⁹/l. Non sono stati osservati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 10⁹/l dopo il nadir atteso. Durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria supera 70 x 10⁹/l. Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perché una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati). Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave. È stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa. Altre precauzioni speciali Non è stato studiato l’effetto di filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad es., pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta. Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico. Nei pazienti trattati con il G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) e decessi (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a referti anomali transitori nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione quando si interpretano i referti di immagini ossee. Mobilizzazione delle PBPC Non vi sono studi comparativi prospettici randomizzati riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (solo filgrastim o filgrastim associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra i metodi di determinazione in laboratorio delle cellule CD34⁺rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È pertanto difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento in ogni singolo paziente. Esposizione pregressa ad agenti citotossici Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva, è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 10⁶cellule CD34⁺/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata. Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici. Valutazione della raccolta di cellule progenitrici Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34⁺mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela. L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34⁺reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante. La raccomandazione di raccogliere un numero minimo ≥ 2,0 x 10⁶di cellule CD34⁺/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento. Donatori sani sottoposti alla mobilizzazione delle PBPC La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche. La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o > 60 anni. La trombocitopenia è stata segnalata molto comunemente nei pazienti che ricevono filgrastim. La conta piastrinica deve quindi essere monitorata attentamente. Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 10⁹/l attribuiti alla procedura di leucaferesi. Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 10⁹/l prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/l. Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi. La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x 10⁹/l. I donatori che ricevono il G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici. Dopo l’uso del G-CSF in donatori sani sono state osservate anomalie citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine. In seguito a somministrazione di G-CSF, nei donatori sani (e nei pazienti) è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica e, in casi non comuni, la rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola. Nei donatori normali, la dispnea è stata segnalata comunemente e altri eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari e ipossia) sono stati segnalati non comunemente. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o accertati, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con filgrastim e fornita l’assistenza medica necessaria. Riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo. NCG Emocromo La trombocitopenia è stata segnalata comunemente nei pazienti che ricevono filgrastim. La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. L’interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine < 100.000/mm≥ per un periodo prolungato. Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo. Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplasticaParticolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell’inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo. In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in sperimentazioni cliniche sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi). Altre precauzioni speciali Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse. Casi di splenomegalia sono stati segnalati molto comunemente e casi di rottura della milza sono stati segnalati comunemente dopo la somministrazione di filgrastim. I soggetti che ricevono filgrastim e che riferiscono dolore al quadrante addominale superiore sinistro e/o all’apice della spalla devono essere sottoposti ad accertamenti in merito all’ingrossamento o alla rottura della milza. La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim. Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione. È stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali. L’ematuria è stata comune e in un numero esiguo di pazienti si è verificata proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi. La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate. Infezione da HIV Casi di splenomegalia sono stati segnalati comunemente dopo la somministrazione di filgrastim. I soggetti che ricevono filgrastim e che riferiscono dolore al quadrante addominale superiore sinistro e/o all’apice della spalla devono essere sottoposti ad accertamenti in merito all’ingrossamento o alla rottura della milza. Emocromo La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2 âE.“ 3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU/die (300 mcg/die) di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim. Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi Il trattamento con filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di agenti mielosoppressivi, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’ematocrito (vedere sopra). Infezioni e neoplasie maligne causa di mielosoppressione Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo. Tratto falciforme e anemia a cellule falciformi Nei pazienti con tratto falciforme o anemia a cellule falciformi, con l’uso di filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con tratto falciforme o anemia a cellule falciformi i medici devono usare cautela nel prescrivere filgrastim. Altre precauzioni speciali In seguito a somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse a carico dei polmoni, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da sofferenza respiratoria acuta (ARDS). In questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato. Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi. La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che ricevono filgrastim o pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim o pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine. Soggetti sensibili al lattice Il cappuccio dell’ago asportabile della siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Finora non è stato rinvenuto lattice di gomma naturale nel cappuccio dell’ago asportabile. Ciò nonostante, poiché l’utilizzo di Zarzio soluzione iniettabile in siringa preriempita nei soggetti sensibili al lattice non è stato studiato, esiste un rischio potenziale di reazioni di ipersensibilità che non è possibile escludere completamente.Eccipienti Zarzio contiene sorbitolo (E420). I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale. Allo scopo di migliorare la tracciabilità del fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSFs) il nome commerciale del medicinale somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell’ambito di sperimentazioni cliniche. Poiché il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.

Gravidanza I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistonoo sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Nel coniglio è stato osservato un aumento dell’incidenza della perdita di embrioni a livelli di esposizione molto più alti di quelli osservati in clinica, e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare di filgrastim in donne in gravidanza. Zarzio non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zarzio tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Filgrastim non ha avuto effetti sulle prestazioni riproduttive o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Gli effetti di un sovradosaggio di filgrastim non sono stati dimostrati. Con l’interruzione della terapia con filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1 o 2 giorni, con ritorno ai livelli normali entro 1-7 giorni.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici in pazienti oncologici, l’effetto indesiderato più frequente è stato il dolore muscoloscheletrico, lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3% dei pazienti. È stata segnalata anche la malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) (vedere in basso). Nella mobilizzazione delle PBPC in donatori normali, l’effetto indesiderato segnalato più comunemente è stato il dolore muscoloscheletrico. Nei donatori è stata osservata leucocitosi e anche trombocitopenia dopo filgrastim e leucaferesi. Inoltre, sono state segnalate splenomegalia e rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza sono stati fatali. Nei pazienti con NCG, gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili a filgrastim sono stati dolore osseo, dolore muscoloscheletrico generale e splenomegalia. Nei pazienti con neutropenia congenita trattati con filgrastim si sono sviluppate sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemia (vedere paragrafo 4.4).La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie; vedere di seguito e paragrafo 4.4. Negli studi clinici in pazienti con HIV, gli unici effetti indesiderati costantemente considerati correlati alla somministrazione di filgrastim sono stati dolore muscoloscheletrico, dolore osseo e mialgia. Riassunto tabellare delle reazioni avverse I dati riportati nelle tabelle in basso descrivono le reazioni avverse riferite negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. I dati sono presentati separatamente per i pazienti oncologici, la mobilizzazione di PBPC in donatori sani, i pazienti con NCG e i pazienti con HIV, in accordo ai diversi profili di reazioni avverse in queste popolazioni. Tabella 1. Pazienti oncologici

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