Xultophy 100 unità/ml + 3,6 mg/ml soluzione iniettabile – 100 unita’/ml + 3,6 mg/ml soluzione iniettabile – uso sottocutaneo – penna preriempita (pp) – 5 penne preriempite

Un mL di soluzione contiene 100 unità di insulina degludec* e 3,6 mg di liraglutide*. *Prodotta con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae. Una penna preriempita contiene 3 mL equivalenti a 300 unità di insulina degludec e 10,8 mg di liraglutide. Una dose unitaria contiene 1 unità di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glicerolo Fenolo Acetato di zinco Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Xultophy è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato per migliorare il controllo glicemico in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in associazione con altri medicinali orali per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi clinici riguardo alle combinazioni, agli effetti sul controllo glicemico, alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Ipersensibilità a uno o a entrambi i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia Xultophy si somministra una volta al giorno per via sottocutanea. Xultophy può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. La dose di Xultophy deve essere determinata sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti della dose sulla base della glicemia a digiuno. Un aggiustamento della dose può rendersi necessario se i pazienti aumentano l’attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante. I pazienti che dimenticano una dose devono iniettarla non appena se ne accorgono e devono riprendere quindi lo schema di monosomministrazione giornaliera abituale. Deve essere sempre garantito un minimo di 8 ore tra un’iniezione e l’altra. Questo vale anche per i casi in cui la somministrazione alla stessa ora del giorno non sia possibile. Xultophy si somministra dosi unitarie. Una dose unitaia contiene 1 unità di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide. La penna preriempita può erogare da 1 a 50 dosi unitarie in un’unica iniezione, con incrementi di una dose unitaria. La dose massima giornaliera di Xultophy è 50 dosi unitarie (50 unità di insulina degludec e 1,8 mg di liraglutide). Il contatore della dose della penna mostra il numero delle dosi unitarie. In aggiunta a medicinali ipoglicemizzanti orali La dose iniziale raccomandata di Xultophy è 10 dosi unitarie (10 unità di insulina degludec e 0,36 mg di liraglutide). Xultophy può essere aggiunto al trattamento antidiabetico orale in corso. Quando Xultophy viene aggiunto alla terapia con sulfanilurea, si deve considerare una riduzione della dose di sulfanilurea (vedere paragrafo 4.4). Trasferimento dagli agonisti del recettore del GLP-1 La terapia con gli agonisti del recettore del GLP-1 deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel trasferimento dagli agonisti del recettore del GLP-1, la dose iniziale raccomandata di Xultophy è 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata. Se il trasferimento avviene dagli agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata (ad esempio una dose somministrata una volta a settimana), l’azione prolungata deve essere considerata. Il trattamento con Xultophy deve iniziare quando la dose successiva del recettore del GLP-1 ad azione prolungata deve essere somministrata. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti. Trasferimento da qualsiasi regime insulinico che include una componente di insulina basale La terapia con altri regimi insulinici deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel trasferimento da qualsiasi altra terapia con insulina che include una componente di insulina basale, la dose iniziale raccomandata di Xultophy è 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La dose iniziale raccomandata non deve essere superata, ma può essere ridotta in casi selezionati per evitare l'ipoglicemia. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti. Popolazioni particolari Pazienti anziani (≥65 anni) Xultophy può essere utilizzato in pazienti anziani. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. Compromissione della funzionalità renale Quando Xultophy viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata o severa, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. L’uso di Xultophy non può essere raccomandato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione della funzionalità epatica Xultophy può essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. A causa della componente di liraglutide, Xultophy non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Xultophy nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione Xultophy è esclusivamente per uso sottocutaneo. Xultophy non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Xultophy si somministra per via sottocutanea tramite iniezione nella coscia, nella parte superiore del braccio o nell’addome. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati all’interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4. e 4.8). Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Xultophy non deve essere aspirato in una siringa dalla cartuccia della penna preriempita (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere istruiti ad utilizzare sempre un nuovo ago. Il riutilizzo degli aghi per penna da insulina aumenta il rischio di ostruzione degli aghi stessi, che può causare un dosaggio inferiore o un sovradosaggio. In presenza di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo (vedere paragrafo 6.6).

Prima della prima apertura: conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna preriempita per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura: conservare ad una temperatura massima di 30°C o conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna preriempita per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

Xultophy non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di Xultophy è più alta di quella necessaria. La mancata assunzione di un pasto o un esercizio fisico faticoso e non programmato può indurre ipoglicemia. In associazione con sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia potrebbe essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche della dose di Xultophy. I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio in seguito ad intensificazione terapeutica) devono essere informati che possono andare incontro a una modifica dei comuni sintomi iniziali dell’ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali dell’ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8) possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga durata. L’effetto prolungato di Xultophy può ritardare il recupero dall’ipoglicemia. Iperglicemia Un’inadeguata posologia e/o l’interruzione del trattamento antidiabetico possono portare a iperglicemia e potenzialmente a coma iperosmolare. In caso di interruzione di Xultophy, assicurarsi che siano seguite le istruzione per l’inizio di un trattamento anti-diabetico alternativo. Anche l’insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno di terapia antidiabetica. I primi sintomi dell’iperglicemia, in genere, compaiono gradualmente nell’arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. In situazioni di iperglicemia severa si deve prendere in considerazione la somministrazione di insulina ad azione rapida. Le iperglicemie non trattate possono condurre a coma iperosmolare/chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata ad un’area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Associazione di pioglitazone e medicinali insulinici Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in associazione con medicinali insulinici, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e Xultophy in associazione. Se è utilizzata la terapia di associazione, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramento dei sintomi. Disturbi oculari L’intensificazione della terapia con insulina, un componente di Xultophy, con un improvviso miglioramento del controllo glicemico può essere associata a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica. Formazione di anticorpi La somministrazione di Xultophy può causare la formazione di anticorpi anti-insulina degludec e/o anti-liraglutide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di Xultophy per correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia. Successivamente al trattamento con Xultophy pochissimi pazienti hanno sviluppato anticorpi specifici anti-insulina degludec, anticorpi con reazione crociata all’insulina umana o anticorpi anti-liraglutide. La formazione di anticorpi non è stata associata a una riduzione dell’efficacia di Xultophy. Pancreatite acuta Pancreatite acuta è stata osservata durante l’uso di agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta pancreatite, Xultophy deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con Xultophy non deve essere ripreso. Eventi avversi tiroidei Negli studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide, sono stati riportati eventi avversi tiroide come il gozzo e in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti. Pertanto, Xultophy deve essere usato con cautela in questi pazienti. Malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica Non vi è esperienza con Xultophy nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica. Pertanto Xultophy non è raccomandato in questi pazienti. Disidratazione Segni e sintomi di disidratazione, compresi compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati nel corso di studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide che è un componente di Xultophy. I pazienti trattati con Xultophy devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in caso di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare deplezione dei fluidi. Prevenzione di errori terapeutici I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l’etichetta della penna prima di ogni iniezione al fine di evitare associazioni accidentali di Xultophy e altri medicinali antidiabetici iniettabili. I pazienti devono controllare visivamente le unità misurate sul contatore della dose della penna. Pertanto, si richiede che i pazienti che si auto-iniettano possano leggere il contatore della dose sulla penna. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti per avere sempre aiuto/assistenza di un'altra persona con una buona vista e istruita nell'utilizzo del dispositivo per insulina. Per evitare errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi, i pazienti e gli operatori sanitari non devono mai usare una siringa per aspirare il medicinale dalla cartuccia della penna preriempita. In presenza di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo (vedere paragrafo 6.6). Popolazioni non studiate Il trasferimento a Xultophy da dosi di insulina basale <20 e >50 unità non è stato studiato. Non vi è nessuna esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA) e quindi Xultophy non è raccomandato per l’uso in questi pazienti. Eccipienti Xultophy contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto il medicinale è essenzialmente ‘senza sodio’. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Interazioni farmacodinamiche Non sono stati effettuati studi di interazione con Xultophy. Varie sostanze alterano il metabolismo del glucosio e potrebbero rendere necessario un aggiustamento della dose di Xultophy. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di Xultophy: Medicinali antidiabetici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonammidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di Xultophy: Contraccettivi orali, tiazidi, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormoni della crescita e danazolo. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. Octreotide e lanreotide possono aumentare o ridurre il fabbisogno di Xultophy. L’alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici di Xultophy. Interazioni farmacocinetiche I dati in vitro suggeriscono un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche correlate all’interazione con il CYP e al legame delle proteine sia per liraglutide sia per l’insulina degludec. Il lieve ritardo nello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può alterare l’assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi d’interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento. Warfarin e altri derivati cumarinici Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o limitato indice terapeutico, quali il warfarin. All’inizio della terapia con Xultophy in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato). Paracetamolo Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1.000 mg. La C_max del paracetamolo è diminuita del 31% e il t_max mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesto un aggiustamento della dose per l’uso concomitante di paracetamolo. Atorvastatina Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesto l’aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La C_max dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il t_max mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide. Griseofulvina Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La C_max della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il t_max mediano non è cambiato. Non è richiesto l’aggiustamento della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità. Digossina La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC della digossina del 16%; la C_max è diminuita del 31%. Il tempo mediano alla concentrazione massima della digossina (t_max) è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati non è richiesto l’aggiustamento della dose della digossina. Lisinopril La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15%; la C_max è diminuita del 27%. Il t_max mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non è richiesto l’aggiustamento della dose di lisinopril. Contraccettivi orali Liraglutide ha ridotto la C_max di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13% successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il T_max è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso di Xultophy, insulina degludec o liraglutide in donne in gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Xultophy deve essere interrotto. Studi sulla riproduzione animale con insulina degludec non hanno rivelato alcuna differenza tra l’insulina degludec e l’insulina umana relativamente all’embriotossicità e alla teratogenicità. Gli studi su animali con liraglutide hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, vedere paragrafo 5.3. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Allattamento Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso di Xultophy durante l’allattamento. Non è noto se l’insulina degludec o liraglutide vengano escrete nel latte materno. Poiché non vi è esperienza, Xultophy non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Nei ratti, l’insulina degludec è stata secreta nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma. Gli studi condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con relazione strutturale simile era basso. Gli studi non clinici con liraglutide hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Xultophy sulla fertilità. Studi con l’insulina degludec sulla riproduzione animale non hanno rivelato effetti avversi per la fertilità. Ad eccezione di una leggera diminuzione del numero di attecchimenti, gli studi su animali con liraglutide non hanno indicato effetti negativi sulla fertilità.

Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio di Xultophy. Può svilupparsi ipoglicemia se la dose di Xultophy somministrata a un paziente è più alta di quella necessaria. • Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri prodotti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti zucchero • Gli episodi ipoglicemici severi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il trattamento, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona che ha ricevuto un addestramento appropriato oppure con glucosio per via endovenosa somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 1015 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si raccomanda la somministrazione di carboidrati per bocca per prevenire una ricaduta.

Riassunto del profilo di sicurezza Il programma di sviluppo clinico di Xultophy ha incluso circa 1.900 pazienti trattati con Xultophy. L’ipoglicemia e le reazioni avverse gastrointestinali sono state le reazioni avverse osservate più di frequente durante il trattamento con Xultophy (vedere paragrafo ‘Descrizione di reazioni avverse selezionate’ sotto riportato). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate a Xultophy, elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse segnalate nel corso di studi controllati di fase 3

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