Xtandi compresse rivestite con film – 40 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pvc/pctfe/alu) 112 compresse

Xtandi 40 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di enzalutamide. Xtandi 80 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 80 mg di enzalutamide Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Ipromellosa acetato succinato Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Talco Macrogol (8000) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

Xtandi è indicato per: • il trattamento di uomini adulti con cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) in associazione con terapia di deprivazione androgenica (vedere paragrafo 5.1).* • il trattamento di uomini adulti con cancro della prostata non metastatico ad alto rischio resistente alla castrazione (castration-resistant prostate cancer, CRPC) (vedere paragrafo 5.1). • il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico, asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1). • il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel.

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne che sono o potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 6.6).

Il trattamento con enzalutamide deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nel trattamento medico del cancro della prostata. Posologia La dose raccomandata è 160 mg di enzalutamide (4 compresse rivestite con film da 40 mg o 2 compresse rivestite con film da 80 mg) in singola dose orale giornaliera. La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH) deve proseguire durante il trattamento dei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica. Se il paziente dimentica di assumere Xtandi all’ora consueta, la dose prescritta deve essere assunta il più vicino possibile all’orario previsto. Se il paziente ha dimenticato la dose per un’intera giornata, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale. Se il paziente manifesta tossicità di Grado ≥3 o una reazione avversa intollerabile, la dose deve essere sospesa per una settimana o fino a quando i sintomi non migliorano a un Grado ≤2, quindi riprendere con la dose abituale o ridotta (120 mg o 80 mg) se giustificato. Uso concomitante con potenti inibitori del CYP2C8 Se possibile, l’uso concomitante di inibitori potenti del CYP2C8 deve essere evitato. Se i pazienti devono essere trattati contemporaneamente con un inibitore potente del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno. Se la co-somministrazione di un inibitore potente del CYP2C8 viene interrotta, la dose di enzalutamide deve essere riportata a quella precedente l’inizio del trattamento con l’inibitore potente del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Anziani In pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (rispettivamente Classe Child-Pugh A, B o C) non è necessario l’aggiustamento della dose. Tuttavia, in pazienti con compromissione epatica severa è stato osservato un aumento dell’emivita di enzalutamide (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario l'aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Deve essere usata cautela in pazienti con compromissione renale severa o con malattia renale allo stadio finale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enzalutamide nella popolazione pediatrica nell’indicazione del trattamento di uomini adulti con CRPC e mHSPC. Modo di somministrazione Xtandi è per uso orale. Le compresse rivestite con film non devono essere tagliate, schiacciate o masticate, ma devono essere deglutite intere con acqua e possono essere assunte con o senza cibo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Rischio di convulsioni L’uso di enzalutamide è stato associato a convulsioni (vedere paragrafo 4.8). La decisione di continuare il trattamento in pazienti che sviluppano convulsioni deve essere considerata caso per caso. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) nei pazienti trattati con Xtandi (vedere paragrafo 4.8). La PRES è un raro disturbo neurologico reversibile, che può presentarsi con sintomi in rapida evoluzione, tra cui crisi convulsive, mal di testa, confusione, cecità, e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES richiede la conferma tramite Imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica per immagini (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Si raccomanda l'interruzione della somministrazione di Xtandi nei pazienti che sviluppano PRES. Secondi tumori primari Casi di secondi tumori primari sono stati riportati in pazienti trattati con enzalutamide in studi clinici. In studi clinici di fase 3, gli eventi riportati più frequentemente nei pazienti trattati con enzalutamide, e maggiori rispetto al placebo, sono stati il cancro della vescica (0,3%), l'adenocarcinoma del colon (0,2%), il carcinoma a cellule transizionali (0,2%) e il carcinoma della vescica a cellule transizionali (0,1%). I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico se notano segni di sanguinamento gastrointestinale, ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria durante il trattamento con enzalutamide. Uso concomitante con altri medicinali Enzalutamide è un potente induttore degli enzimi e può portare alla perdita di efficacia di molti medicinali usati comunemente (vedere esempi nel paragrafo 4.5). All’inizio del trattamento con enzalutamide deve quindi essere fatta una valutazione dei medicinali somministrati in modo concomitante. L’uso concomitante di enzalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di molti enzimi metabolizzatori o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve generalmente essere evitato se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e se l’aggiustamento della dose non può essere effettuato con facilità, sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche. Deve essere evitata la co-somministrazione con warfarin e anticoagulanti cumarinici. Se Xtandi è somministrato insieme ad un anticoagulante metabolizzato dal CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), deve essere eseguito un monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR) addizionale (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale Deve essere usata cautela in pazienti con severa compromissione renale poiché enzalutamide non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Compromissione epatica severa In pazienti con severa compromissione epatica è stato osservato un aumento dell’emivita di enzalutamide, probabilmente correlato all’aumentata distribuzione nei tessuti. La rilevanza clinica di questa osservazione resta sconosciuta. Tuttavia, è previsto il prolungamento del tempo per raggiungere le concentrazioni di steady-state e possono essere aumentati sia il tempo necessario per ottenere il massimo effetto farmacologico sia il tempo per l’insorgenza e la riduzione dell’induzione enzimatica (vedere paragrafo 4.5). Recenti malattie cardiovascolari Dagli studi di fase III sono stati esclusi i pazienti con recente infarto miocardico (negli ultimi 6 mesi) o con angina instabile (negli ultimi 3 mesi), con scompenso cardiaco di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) ad eccezione dei casi in cui la Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) era ≥ 45%, bradicardia o ipertensione incontrollata. Se Xtandi viene prescritto in questi pazienti queste informazioni devono essere tenute in considerazione. La terapia di deprivazione androgenica può causare un prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Xtandi, i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità di torsioni di punta. Uso durante chemioterapia Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di un uso concomitante di Xtandi con chemioterapici citotossici. La somministrazione concomitante di enzalutamide non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 4.5); tuttavia, non è possibile escludere un aumento dell’incidenza di neutropenia indotta da docetaxel. Reazioni di ipersensibilità Con enzalutamide sono state osservate reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi che comprendevano, ma non erano limitati a, eruzione cutanea, edema del viso, della lingua, delle labbra o faringeo (vedere paragrafo 4.8). Con enzalutamide sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions-SCAR). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (meno di 23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Potenziale interferenza di altri medicinali sull’esposizione a enzalutamide Inibitori del CYP2C8 Il CYP2C8 svolge un ruolo importante nell’eliminazione di enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In seguito a somministrazione orale dell’inibitore potente del CYP2C8 gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) in soggetti maschi sani, l’AUC di enzalutamide è aumentata del 326%, mentre la C_max di enzalutamide è diminuita del 18%. Sommando enzalutamide non legato con il metabolita attivo non legato, l'AUC è aumentata del 77% mentre la C_max è diminuita del 19%. Gli inibitori potenti (p. es. gemfibrozil) del CYP2C8 devono essere evitati o usati con cautela durante il trattamento con enzalutamide. Se il paziente deve essere trattato in modo concomitante con un inibitore potente del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Inibitori del CYP3A4 Il CYP3A4 ha un ruolo minore nel metabolismo di enzalutamide. In seguito a somministrazione orale dell’inibitore potente del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) in soggetti maschi sani, l’AUC di enzalutamide è aumentata del 41% mentre la C_max è rimasta invariata. Sommando enzalutamide non legato con il metabolita attivo non legato, l’AUC è aumentata del 27% mentre la C_max è rimasta invariata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Xtandi è somministrato insieme ad inibitori del CYP3A4. Induttori del CYP2C8 e del CYP3A4 In seguito alla somministrazione orale di rifampicina (600 mg una volta al giorno), induttore moderato del CYP2C8 e induttore potente del CYP3A4, a soggetti maschi sani, l’AUC della somma di enzalutamide e metabolita attivo è diminuita del 37% mentre la C_max è rimasta invariata. Quando Xtandi viene co-somministrato con induttori del CYP2C8 o del CYP3A4 non è necessario alcun aggiustamento della dose. Potenziale interferenza di enzalutamide sull’esposizione ad altri medicinali Induzione enzimatica Enzalutamide è un induttore potente degli enzimi e aumenta la sintesi di molti enzimi e trasportatori, pertanto è prevedibile l'interazione con medicinali molto comuni che sono substrati di questi enzimi o trasportatori. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere sostanziale, e portare a perdita o a riduzione dell’effetto clinico. Vi è anche un aumentato rischio di formazione di metaboliti attivi. Gli enzimi che possono essere indotti includono il CYP3A nel fegato e nell'intestino, il CYP2B6, il CYP2C9, il CYP2C19 e l’uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi (UGTs - glucuronide legata ad enzimi). Anche alcuni trasportatori possono essere indotti, ad esempio la proteina 2 associata alla multi-resistenza ai farmaci (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) e il polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1). Studi in vivo hanno mostrato che enzalutamide è un induttore potente del CYP3A4 e un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19. La co-somministrazione di enzalutamide (160 mg una volta al giorno) con dosi orali singole di substrati suscettibili del CYP in pazienti con cancro della prostata ha determinato una riduzione dell’86% dell’AUC di midazolam (substrato del CYP3A4), una riduzione del 56% dell’AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9) e una riduzione del 70% dell’AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19). Anche l’UGT1A1 potrebbe essere stata indotta. In uno studio clinico condotto in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, Xtandi (160 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m² in infusione ogni 3 settimane). L'AUC di docetaxel è diminuita del 12% [rapporto medio geometrico (Geometric Mean Ratio, GMR) =0,882 (IC 90%: 0,767; 1,02)], mentre la C_max è diminuita del 4% [GMR = 0,963 (IC 90%: 0,834; 1,11)]. Sono attese interazioni con alcuni medicinali che sono eliminati attraverso metabolizzazione o con trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e non sono facili da eseguire aggiustamenti della dose sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi farmaci devono essere evitati o utilizzati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta essere più elevato in pazienti che assumono induttori enzimatici. I gruppi di medicinali che possono essere coinvolti includono, ma non sono limitati a: • Analgesici (p. es. fentanyl, tramadolo) • Antibiotici (p. es. claritromicina, doxiciclina) • Farmaci antineoplastici (p. es. cabazitaxel) • Antiepilettici (p. es. carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidone, valproato) • Antipsicotici (p. es. aloperidolo) • Antitrombotici (p. es. acenocumarolo, warfarin, clopidogrel) • Betabloccanti (p. es. bisoprololo, propranololo) • Calcioantagonisti (p. es. diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil) • Glicosidi cardiaci (p. es. digossina) • Corticosteroidi (p. es. desametasone, prednisolone) • Antivirali HIV (p. es. indinavir, ritonavir) • Ipnotici (p. es. diazepam, midazolam, zolpidem) • Immunosoppressori (p. es. tacrolimus) • Inibitori della pompa protonica (p. es. omeprazolo) • Statine metabolizzate dal CYP3A4 (p. es. atorvastatina, simvastatina) • Farmaci tiroidei (p. es. levotiroxina). Il potenziale di induzione completo di enzalutamide potrebbe non evidenziarsi fino a circa 1 mese dall’inizio del trattamento, quando le concentrazioni plasmatiche di enzalutamide hanno raggiunto lo steady-state, anche se alcuni effetti di induzione possono manifestarsi prima. I pazienti che assumono medicinali che sono substrati di CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1 devono essere valutati per un'eventuale perdita di effetti farmacologici (o aumento degli effetti nei casi in cui si formino metaboliti attivi) nel primo mese di trattamento con enzalutamide, e deve essere considerato un appropriato aggiustamento della dose. In considerazione della lunga emivita di enzalutamide (5,8 giorni, vedere paragrafo 5.2), gli effetti sugli enzimi possono protrarsi per un mese o più dopo il termine del trattamento con enzalutamide. Quando il trattamento con enzalutamide viene interrotto, potrebbe essere necessaria una graduale riduzione della dose dei medicinali co-somministrati. Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8 Enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non ha causato un cambiamento clinicamente significativo dell’AUC o della C_max della caffeina (substrato del CYP1A2) o del pioglitazone (substrato del CYP2C8). L’AUC del pioglitazone è aumentata del 20% mentre la C_max è diminuita del 18%. L’AUC e la C_max della caffeina sono diminuite rispettivamente dell’11% e del 4%. Quando un substrato del CYP1A2 o del CYP2C8 è co-somministrato con Xtandi, non sono indicati aggiustamenti della dose. Substrati del P-gp Dati in vitro indicano che enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp. Nel corso di uno studio condotto in pazienti con cancro della prostata trattati con una singola dose orale del substrato sonda del P-gp digossina prima e in concomitanza con enzalutamide (la somministrazione concomitante ha seguito almeno 55 giorni di monosomministrazione giornaliera di 160 mg di enzalutamide), è stato osservato un lieve effetto inibitorio di enzalutamide, allo steady-state, sul P-gp. L’AUC e la C_max della digossina sono aumentate del 33% e del 17% rispettivamente. I medicinali con un intervallo terapeutico ristretto che sono substrati della P-gp (p. es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) devono essere utilizzati con cautela quando vengono somministrati contemporaneamente a Xtandi e possono richiedere un aggiustamento della dose per mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali. Substrati di BCRP Allo steady-state, enzalutamide non ha causato una variazione clinicamente significativa nell’esposizione al substrato sonda della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) rosuvastatina in pazienti con cancro della prostata trattati con una singola dose orale di rosuvastatina prima e in concomitanza con enzalutamide (la somministrazione concomitante ha seguito almeno 55 giorni di monosomministrazione giornaliera di 160 mg di enzalutamide). L’AUC della rosuvastatina è diminuita del 14% mentre la C_max è aumentata del 6%. Non è necessario alcun adeguamento della dose quando si co-somministra un substrato di BCRP con Xtandi. Substrati di MRP2, OAT3 e OCT1 Sulla base dei dati in vitro, l’inibizione di MRP2 (nell’intestino) e del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) (a livello sistemico) non può essere esclusa. Teoricamente, quindi, l’induzione di questi trasportatori è possibile e al momento l’effetto non è noto. Medicinali che causano prolungamento dell’intervallo QT Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Xtandi con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (p. es. chinidina, disopiramide) o di classe III (p. es. amiodarone, sotalolo, dofetidile, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4). Effetto del cibo sull’esposizione a enzalutamide Il cibo non ha effetti clinicamente significativi sulla portata dell’esposizione a enzalutamide. Negli studi clinici, Xtandi è stato somministrato senza alcun accorgimento rispetto all’assunzione di cibo.

Donne in età fertile Non sono disponibili dati nell’uomo sull’uso di Xtandi in gravidanza e questo medicinale non deve essere usato in donne in età fertile. Questo medicinale può causare danni al nascituro o potenziali interruzioni di gravidanza se assunto da donne in stato di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 5.3 e 6.6). Contraccezione maschile e femminile Non è noto se enzalutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Nel caso in cui il paziente svolga attività sessuale con una donna in stato di gravidanza, è richiesto l’uso del profilattico durante il trattamento con enzalutamide e nei 3 mesi successivi. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, devono essere utilizzati il profilattico e un altro metodo contraccettivo durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Enzalutamide non è indicato nelle donne. Enzalutamide è controindicato nelle donne che sono o potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 5.3 e 6.6). Allattamento Enzalutamide non è indicato nelle donne. Non è noto se enzalutamide è presente nel latte materno. Enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono secreti nel latte di ratta (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Studi negli animali hanno dimostrato che enzalutamide influenza il sistema riproduttivo in ratti e cani maschi (vedere paragrafo 5.3).

Non vi sono antidoti per enzalutamide. In caso di sovradosaggio, il trattamento con enzalutamide deve essere interrotto e devono essere iniziate misure generali di supporto tenendo conto dell’emivita di 5,8 giorni. I pazienti possono trovarsi in una situazione di aumentato rischio di convulsioni in seguito a sovradosaggio.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono astenia/affaticamento, vampate di calore, ipertensione, fratture e cadute. Le altre reazioni avverse importanti comprendono malattia ischemica cardiaca e convulsioni. Nello 0,5% dei pazienti trattati con enzalutamide, nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo, e nello 0,3% dei pazienti trattati con bicalutamide si sono verificate convulsioni. Sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile nei pazienti trattati con enzalutamide (vedere paragrafo 4.4). Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono elencate di seguito, in base alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse identificate in studi clinici controllati e post-marketing

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