Wilate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 1.000 ui fviii/1.000 ui vwf polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente 10 ml + siringa + set di trasferimento + set infusione + 2 tamponi imbevuti di alco

Wilate prodotto dal plasma di donatori umani è composto da una polvere e un solvente per soluzione iniettabile contenente nominalmente 500 UI/1000 UI di fattore Von Willebrand umano (VWF) e di fattore VIII della coagulazione umano, per flaconcino. Il prodotto contiene circa 100 UI/ml del fattore Von Willebrand umano quando viene ricostituito con 5 ml/10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con 0,1% di polisorbato 80. L’attività specifica di Wilate è ≥67 UI VWF:RCo/mg proteine. La concentrazione (UI) del VWF è misurata in relazione all’attività del Cofattore ristocetinico (VWF:RCo) comparato allo Standard Internazionale del fattore Von Willebrand Concentrato (WHO). Il prodotto contiene circa 100 UI/ml del fattore VIII della coagulazione umano quando viene ricostituito con 5 ml/10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con 0,1% di polisorbato 80. La concentrazione (UI) del FVIII è determinata con il test cromogenico della Farmacopea europea. La attività specifica di Wilate è ≥67 UI FVIII:C/mg proteine. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: sodio cloruro, glicina, saccarosio, sodio citrato e calcio cloruro. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili con 0,1% di polisorbato 80.

Malattia di Von Willebrand (VWD) Profilassi e trattamento delle emorragie o dei sanguinamenti chirurgici nella malattia di von Willebrand (VWD), quando il trattamento con desmopressina (DDAVP) da solo è inefficace o controindicato. Emofilia A Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (carenza congenita del fattore VIII).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento deve essere svolto sotto controllo di un medico con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il prodotto è monodose e deve essere somministrato l’intero contenuto del flaconcino. In caso rimanga una parte del contenuto, questo deve essere smaltito secondo le normative locali. Malattia di Von Willebrand (VWD) Il rapporto tra VWF:RCo e FVIII:C è 1:1. In generale 1 UI/kg di peso corporeo (PC) di VWF:RCo e FVIII:C aumenta il livello plasmatico di 1,5–2% dell’attività normale per la rispettiva proteina. Normalmente sono necessarie da 20 a 50 UI Wilate/kg PC circa per raggiungere una emostasi adeguata, le quali aumenteranno nei pazienti il VWF:RCo e FVIII:C da 30 al 100% circa. Può essere necessaria una dose iniziale da 50 a 80 UI Wilate/kg PC, specialmente nei pazienti con la Malattia di VW di tipo 3, nella quale il mantenimento di livelli plasmatici adeguati può richiedere dosi più alte rispetto ad altri tipi di Malattia di VW. Popolazione pediatrica Non esistono dati sufficienti per raccomandare l’uso di Wilate nei bambini di età inferiore a 6 anni. Prevenzione di emorragie in caso di interventi chirurgici o trauma grave: Per la prevenzione di emorragie in caso di interventi chirurgici, Wilate deve essere somministrato 1–2 ore prima dell’intervento chirurgico. Si devono raggiungere livelli di VWF:RCo ≥60 UI/dl (≥60%) e livelli di FVIII:C ≥40 UI/dl (≥40%). La somministrazione di una appropriata dose deve essere ripetuta ogni 12–24 ore di trattamento. La dose e la durata del trattamento dipendono dallo stato clinico del paziente, dal tipo e dalla gravità dell’emorragia e dai livelli di VWF:RCo e FVIII:C. In pazienti che ricevono prodotti a base di VWF contenenti il FVIII, i livelli plasmatici di FVIII:C devono essere monitorati per verificare il raggiungimento di eccessivi livelli di FVIII:C nel plasma, che possono aumentare il rischio di eventi trombotici, in particolare in pazienti con fattori di rischio clinici o di laboratorio noti. In presenza di eccessivi livelli nel plasma di FVIII:C si deve prendere in considerazione di ridurre le dosi e/o prolungare l’intervallo della dose o usare prodotti a base di VWF contenenti un basso livello di FVIII. Profilassi: Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti con la Malattia VW, dosi da 20–40 UI/kg di peso corporeo devono essere somministrate 2 o 3 volte a settimana. In alcuni casi, come per i pazienti con sanguinamento gastrointestinale, possono essere necessarie dosi maggiori. Emofilia A La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza del Fattore VIII, dalla localizzazione ed estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di FVIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), conformi allo standard dell’OMS per i prodotti con FVIII. L’attività del Fattore VIII nel plasma viene espressa come percentuale (relativa al plasma umano normale) o come UI (relativa allo Standard Internazionale per il Fattore VIII nel plasma). Una UI di attività di FVIII equivale alla quantità di FVIII presente in un ml di plasma umano normale. Trattamento on demand: Il calcolo della dose necessaria di FVIII si basa sul dato empirico che 1 UI FVIII:C/kg PC aumenta il livello plasmatico di 1,5–2% dell’attività normale. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula: UI Richieste = PC (kg) x aumento di FVIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 UI/kg La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nei singoli casi. Nel caso degli eventi emorragici sotto riportati, l’attività del FVIII non deve scendere sotto i livelli plasmatici di attività (in % del normale o UI/dl) riportati nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere usata come guida per il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia. Schema di trattamento di Emorragie ed Interventi chirurgici

Conservare i flaconcini di polvere e solvente in frigorifero (2 – 8° C). Tenere i flaconcini nel confezionamento esterno per tenerli al riparo dalla luce. Non congelare. Il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a +25° C) per 2 mesi. In questo caso il periodo di validità del prodotto scade 2 mesi dopo che è stato tirato fuori dal frigorifero per la prima volta. Il nuovo periodo di validità deve essere annotato dal paziente sulla confezione esterna. La soluzione ricostituita deve essere usata una sola volta e l’eventuale residuo deve essere smaltito. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Come per tutti i prodotti proteici plasmaderivati somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere strettamente monitorati ed attentamente osservati per qualsiasi sintomo, durante tutto il periodo di infusione. I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione ed anafilassi. In caso di comparsa di sintomi allergici, i pazienti devono interrompere immediatamente la somministrazione e contattare il proprio medico. In caso di shock devono essere applicati gli standard medici per il trattamento dello shock. Le misure standard per prevenire infezioni in seguito all’uso di medicinali derivati da plasma o sangue umano, includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marker specifici di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Malgrado ciò, con la somministrazione di medicinali derivati da plasma o sangue umano non si può escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò è valido anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri agenti patogeni. Le misure intraprese sono considerate efficaci contro i virus incapsulati quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus non incapsulato dell’epatite A. Le misure intraprese possono essere di efficacia limitata contro virus non incapsulati quali il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può risultare grave nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata produzione eritrocitaria (come nel caso dell’anemia emolitica). È fortemente raccomandato registrare nome e numero di lotto del prodotto ogni volta che Wilate viene somministrato ad un paziente così da consentire di mantenere un legame tra il paziente ed il numero di lotto del prodotto. Deve essere presa in considerazione una idonea vaccinazione contro l’epatite A e B in quei pazienti che vengono regolarmente/ripetutamente trattati con concentrati di VWF/FVIII derivati da plasma umano. Sindrome di Von Willebrand (VWD) Quando si utilizza un prodotto a base di VWF contenente FVIII, il medico curante deve essere consapevole che il trattamento prolungato può provocare un eccessivo aumento del FVIII:C. Nei pazienti che ricevono prodotti a base di VWF contenenti FVIII, i livelli plasmatici di FVIII:C devono essere monitorati per evitare il permanere di eccessivi livelli di FVIII:C nel plasma, che possono aumentare il rischio di eventi trombotici. C’è il rischio di insorgenza di eventi trombotici durante l’uso di prodotti a base di VWF contenenti FVIII, particolarmente in pazienti con fattori di rischio clinici o di laboratorio noti. Pertanto i pazienti a rischio devono essere monitorati per i sintomi precoci di trombosi. Deve essere istituita una profilassi contro la tromboembolia venosa, secondo le correnti raccomandazioni. Pazienti con Malattia di VW, specialmente quelli di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) il VWF. Se non vengono raggiunti i livelli plasmatici di attività del VWF:RCo attesi, o se l’emorragia non viene controllata con la dose adeguata, si deve eseguire l’esame idoneo a determinare la presenza dell’inibitore del Fattore VW. Nei pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con il Fattore VW può non essere efficace ed in tale caso si devono considerare terapie alternative. Il trattamento su questi pazienti deve essere diretto da un medico con esperienza nella cura dei pazienti con disordini della coagulazione. Emofilia A Ipersensibilità Con Wilate sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal Fattore VIII. Se si presentano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere istruiti ad interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di rivolgersi al proprio medico. I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione ed anafilassi. In caso di shock, deve essere applicato il trattamento medico standard per lo shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) del Fattore VIII è una complicanza nota nella gestione di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono generalmente Immunoglobuline IgG, dirette contro l’attività pro–coagulante del Fattore VIII, quantificate in Unità Bethesda (BU) per ml di plasma usando un test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al Fattore VIII,, rischio che risulta più alto entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente, gli inibitori si possono sviluppare dopo i primi 100 giorni di esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro in pazienti già trattati in precedenza con più di 100 giorni di esposizione al farmaco e con storia di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di controllare attentamente tutti i pazienti per lo sviluppo di inibitori in caso di passaggio da un prodotto all’altro. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso osservazioni cliniche e test di laboratorio adeguati. Se non vengono raggiunti i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi o se l’emorragia non viene controllata con la dose adeguata, si devono eseguire i test per determinare la presenza dell’inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace ed in tale caso si devono considerare altre terapie alternative. Il trattamento di questi pazienti deve essere diretto da medici con esperienza nella cura dell’emofilia e degli inibitori del fattore VIII. Questo medicinale contiene fino a 2,55 mmol di sodio (58,7 mg) per flaconcino per 500 UI di VWF e di FVIII/flaconcino e fino a 5,1 mmol di sodio (117,3 mg) per flaconcino per 1000 UI di VWF e di FVIII/ flaconcino. Tale presenza deve essere tenuta in considerazione da parte dei pazienti a dieta controllata di sodio.

Non sono note interazioni con altri medicinali.

Non sono stati eseguiti studi di riproduzione su animali con i Fattori VW/VIII. Sindrome di Von Willebrand (VWD) Non sono disponibili dati per il trattamento di donne in gravidanza o in allattamento. Wilate deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento con carenza del Fattore VW solo se chiaramente necessario, considerando che il parto aumenta il rischio di eventi emorragici in queste pazienti. Emofilia A A causa dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati sul trattamento durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, Wilate deve essere somministrato durante la gravidanza e l’allattamento solo in caso di evidente necessità.

Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con il Fattore di VW o con il fattore VIII umano. Possono verificarsi eventi tromboembolici in caso di grave sovradosaggio.

Riassunto del profilo di sicurezza Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e sensazione urticante al sito di infusione, brividi, rossori, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito e sibilo) sono state osservate raramente, ed in alcuni casi possono progredire fino all’anafilassi grave (incluso shock). In rare occasioni è stata osservata febbre. Sindrome di Von Willebrand (VWD) I pazienti con la Malattia di VW, particolarmente quella di tipo 3, molto raramente possono sviluppare anticorpi neutralizzanti verso VWF. Se si presentano tali inibitori, la condizione si manifesterà come una risposta clinica inadeguata. Questi anticorpi si presentano in stretta associazione con una reazione anafilattica. Pertanto, i pazienti con reazioni anafilattiche devono essere sottoposti ad analisi, per verificare la presenza di inibitori. In tutti i casi sopra citati, si raccomanda di rivolgersi ad un centro specialistico per l’emofilia. Gli studi clinici o l’esperienza post–marketing non hanno ad oggi riportato casi di inibitori per il fattore di von Willebrand. Vi è un rischio di insorgenza di eventi trombotici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio clinici o di laboratorio noti. Deve essere istituita una profilassi contro il tromboembolismo venoso, in accordo alle attuali raccomandazioni. Nei pazienti trattati con prodotti a base di VWF contenenti FVIII, il permanere di livelli eccessivi di FVIII:C nel plasma può aumentare il rischio di eventi trombotici. Emofilia A I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzati (inibitori) verso il Fattore VIII. Se si presentano questi inibitori, la condizione si manifesterà come una risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia. L’esperienza con Wilate in pazienti non trattati in precedenza (PUPs) è limitata. In uno studio clinico che ha coinvolto 24 PUPs con un minimo di 50 giorni di esposizione al trattamento con Wilate, sono stati individuati solo tre pazienti con un inibitore persistente e clinicamente manifesto con un titolo al di sopra di 5 BU/ml. Tre pazienti hanno sviluppato inibitori transitori a basso titolo senza alcuna manifestazione di tipo clinico, mentre due pazienti hanno manifestato un inibitore a basso titolo in una sola occasione senza alcuna sequela. Vedere anche paragrafo 4.2. Non si sono registrati casi di sviluppo di inibitori in pazienti trattati in precedenza. Per le informazioni di sicurezza sugli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse Le tabella seguente è in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e secondo Termine Preferito). Le frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non noto (impossibile da stabilire in base ai dati disponibili).

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