Voriconazolo sandoz gmbh 200 mg polvere per soluzione per infusione – 200 mg polvere per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Una volta effettuata la ricostituzione, è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Eccipiente con effetti noti: ogni flaconcino contiene 228,16 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD).

Voriconazolo è un agente antimicotico, triazolico ad ampio spettro, ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni nei seguenti casi: • Trattamento dell’aspergillosi invasiva. • Trattamento della candidemia nei pazienti non–neutropenici. • Trattamento delle infezioni gravi e invasive da Candida resistenti a fluconazolo (inclusa C. krusei). • Trattamento delle infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere somministrato in prevalenza ai pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché è probabile che questi medicinali riducano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con dosi standard di efavirenz, 400 mg ed oltre, una volta al giorno, sono controindicati, perchè efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir, (400 mg e oltre due volte al giorno), perché ritonavir a queste dosi riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.5; per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4). Somministrazione concomitante con alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus, perchè è probabile che voriconazolo causi un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Posologia Le alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Sandoz Gmbh ad una velocità massima di 3 mg/kg/ora nell’arco di 1–3 ore. Voriconazolo Sandoz Gmbh è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg ed in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml. Adulti La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di Voriconazolo Sandoz Gmbh per via endovenosa oppure orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione, vedere il paragrafo 6.3.

Ipersensibilità Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz Gmbh ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Durata del trattamento La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio, quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione concomitante di farmaci che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie potenzialmente pro–aritmiche, quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT • Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmia sintomatica esistente • Assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. Alterazioni elettrolitiche, come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). È stato condotto uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la normale dose giornaliera. Nessun paziente ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione Sono state osservate reazioni correlate all’infusione, in prevalenza vampate di calore e nausea durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. A seconda della gravità dei sintomi, si può dover prendere in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Epatotossicità Negli studi clinici, si sono verificati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati rilevati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono dimostrati reversibili con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica I pazienti che ricevono Voriconazolo Sandoz Gmbh devono essere monitorati attentamente per la tossicità epatica. La gestione clinica del paziente deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. Il trattamento deve essere il più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione rischio/beneficio il trattamento viene continuato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori dei test della funzionalità epatica aumentano notevolmente, Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini sia negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possono risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di anomalie della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es: chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens–Johnson. Se sviluppano eruzioni cutanee, i pazienti devono essere attentamente monitorati e se le lesioni peggiorano Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere interrotto. Inoltre Voriconazolo Sandoz Gmbh è stato associato a reazioni cutanee di foto–tossicità e pseudo–porfiria. Si raccomanda a tutti i pazienti, compresi i bambini, in trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh di evitare esposizioni intense o prolungate alla luce solare diretta e di adottare precauzioni idonee, come abbigliamento protettivo e creme solari con fattore di protezione (SPF) elevato. Terapia a lungo termine Sono stati riportati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con Voriconazolo Sandoz Gmbh pertanto i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Sandoz Gmbh (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali avevano riportato in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere visitato da un dermatologo. Si deve considerare la sospensione di Voriconazolo Sandoz Gmbh. La valutazione dermatologica deve essere eseguita su una base sistematica e periodica, ogni volta che il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh viene continuato nonostante l’insorgenza di lesioni correlate a fototossicità, per consentire la diagnosi precoce e la gestione delle lesioni precancerose. Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere interrotto. se si identificano lesioni cutanee precancerose o carcinoma a cellule squamose. La Periostite non–infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite si deve considerare la sospensione di Voriconazolo Sandoz Gmbh dopo un consulto multidisciplinare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici sotto ai due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai due anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i beneficisuperino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (induttore del CYP450) Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basse dosi (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.5 e 4.3). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché si prevede che voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme a voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e tossicità correlata a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per es: sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di quattro volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell’AUC_0–∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria). Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di oxicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per es: idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi medicinali vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della C_max e dell’AUC_τ di voriconazolo nei soggetti sani. L’entità di una riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Ogni flacone di Voriconazolo Sandoz Gmbh contiene 228,16 mg di sodio: da tenere in considerazione da parte dei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide – vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0–∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosaggio, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni vengono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento posologico e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere un interesse clinico in questo campo terapeutico.

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di Voriconazolo Sandoz Gmbh nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo Sandoz Gmbh non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa a una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. È stata segnalata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti. Non si conosce l’antidoto per voriconazolo. Voriconazolo viene emodializzato con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene emodializzato con una clearance di 55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo e SBECD dall’organismo.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2.000 soggetti (1.655 pazienti arruolati in studi terapeutici). Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Cinquecentosessantuno (561) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane, e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso. Elenco tabulato delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse di causalità, suddivise per classe sistemico–organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: Molto comune (≥1/10);Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1000 a <1/100); Rara(da ≥1/10.000 a <1/1000); Molto rara(<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo:

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