Voriconazolo mylan compresse rivestite con film – 50 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/al

Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 64,1 mg di lattosio monoidrato (nucleo della compressa e rivestimento in film). Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 256,4 mg di lattosio monoidrato (nucleo della compressa e rivestimento in film). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Sodio croscarmelloso, Amido di mais, pregelatinizzato; Povidone, Magnesio stearato. Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato, Ipromellosio, Titanio diossido (E171), Triacetina.

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: • Trattamento dell’aspergillosi invasiva; • Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici; • Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei); • Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Mylan deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbitale perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani.(vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4). Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.). Voriconazolo è disponibile anche in preparazioni per infusione endovenosa. Trattamento Adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o Voriconazolo Mylan compresse in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando Voriconazolo Mylan viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali: - Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc;- Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca; - Bradicardia sinusale; - Aritmia sintomatica pre-esistente; - Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione epatica Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. Il trattamento deve essere il più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, il voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche • Fototossicità Inoltre Voriconazolo Mylan è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con Voriconazolo Mylan e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF). • Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di Voriconazolo Mylan e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con Voriconazolo Mylan, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Voriconazolo Mylan qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine). • Reazioni cutanee esfoliative Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o letali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di Voriconazolo Mylan deve essere interrotta. Terapia a lungo termine Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Mylan (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con Voriconazolo Mylan. La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di Voriconazolo Mylan dopo consulto multidisciplinare. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Mylan. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Una frequenza maggiore di aumenti degli enzimi epatici è stata osservata nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. • Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS) Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia. Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (potente induttore del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media 0₀-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria). Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di C_max e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti con effetti noti Voriconazolo Mylan 50 mg e 200 mg compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, sono stati effettuati studi di interazione farmacologica in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0-∞ l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo Mylan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento al seno L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Mylan. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti. Non si conosce l’antidoto per voriconazolo. Il voriconazolo viene eliminato attraverso l’emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza in 1873 adulti da studi aggregati terapeutici (1603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica. Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (≥1/10); comune ≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); rara (≥1/10 000 - <1/1000); molto rara (<1/10 000); non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

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