Vipdomet compresse rivestite con film – 12,5 mg/1.000 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (pctfe/pvc/alu) – 56 compresse

Vipdomet 12,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa contiene alogliptin benzoato equivalente a 12,5 mg di alogliptin e 850 mg di metformina cloridrato. Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa contiene alogliptin benzoato equivalente a 12,5 mg di alogliptin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Mannitolo Cellulosa microcristallina Povidone K30 Crospovidone tipo A Magnesio stearato Rivestimento con film Ipromellosa Talco Titanio biossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)

Vipdomet è indicato per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni affetti da diabete mellito di tipo 2: • come aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti non adeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina da sola o in pazienti già in trattamento con la associazione di alogliptin e metformina. • in associazione con pioglitazone (terapia di triplice associazione) come aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti non adeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina e pioglitazone. • in associazione con insulina (terapia di triplice associazione) come aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti in cui l’insulina a un dosaggio stabile e la metformina da sola non forniscono un controllo glicemico adeguato.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o storia di severa reazione di ipersensibilità, compresi reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8);• Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); • Precoma diabetico; • Insufficienza renale severa (GFR <30 mL/min); • Condizioni acute con potenziale alterazione della funzione renale quali: o disidratazione, o infezione severa, o shock; • Patologia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale (vedere paragrafo 4.4) quale: o insufficienza cardiaca o respiratoria, o recente infarto miocardico, o shock; • Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4); • Intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia Per i differenti regimi posologici, Vipdomet è disponibile in compresse rivestite con film da 12,5 mg/850 mg e 12,5 mg/1.000 mg. Adulti (età >= 18 anni) con normale funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] >= 90 mL/min) La dose deve essere personalizzata sulla base del regime di terapia attuale del paziente. Per i pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina cloridrato da sola, la dose raccomandata è di una compressa da 12,5 mg/850 mg o 12,5 mg/1.000 mg due volte al giorno, corrispondenti a 25 mg di alogliptin più 1.700 mg o 2.000 mg di metformina cloridrato al giorno, in base alla dose di metformina cloridrato che il paziente sta già assumendo. Per i pazienti non adeguatamente controllati in duplice terapia con la dose massima tollerata di metformina e pioglitazone, la dose di pioglitazone deve essere mantenuta e Vipdomet somministrato in concomitanza; alogliptin deve essere assunto alla dose di 12,5 mg due volte al giorno (25 mg di dose giornaliera totale) e metformina cloridrato a un dosaggio analogo (850 mg o 1.000 mg due volte al giorno) a quello che il paziente sta già assumendo. Deve essere prestata attenzione quando alogliptin è utilizzato in associazione con metformina e un tiazolidinedione in quanto è stato osservato un incremento del rischio di ipoglicemia con questa terapia tripla (vedere il paragrafo 4.4). In caso di ipoglicemia, può essere considerata una dose inferiore di tiazolidinedione o metformina. Per i pazienti che erano in trattamento con compresse separate di alogliptin e metformina (come duplice terapia o come parte di triplice terapia con insulina), entrambi alogliptin e metformina devono essere dosati al dosaggio giornaliero totale già assunto dal paziente; la dose singola di alogliptin deve essere dimezzata in quanto sarà assunta due volte al giorno, mentre il dosaggio di metformina deve rimanere invariato. Per i pazienti non adeguatamente controllati in duplice terapia con insulina e la dose massima tollerata di metformina, la dose di Vipdomet deve fornire alogliptin dosato a 12,5 mg due volte al giorno (25 mg di dose giornaliera totale) e una dose di metformina a un dosaggio analogo a quello già assunto dal paziente. Per ridurre il rischio di ipoglicemia può essere considerata una dose più bassa di insulina. Dose giornaliera massima La dose giornaliera massima raccomandata di 25 mg di alogliptin non deve essere superata. Popolazioni speciali Anziani (età ≥65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età. Tuttavia, la dose di alogliptin deve essere stabilita con prudenza in pazienti di età avanzata a causa della potenziale ridotta funzionalità renale in questa popolazione. Insufficienza renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR <60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Vipdomet, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Generale Vipdomet non deve essere usato in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1. Vipdomet non è un sostituto dell’insulina in pazienti che richiedono insulina. Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma severa, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Vipdomet deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di Vipdomet e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (<7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (>5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Vipdomet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR <30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3. La compromissione della funzione renale è un fenomeno frequente e asintomatico nei pazienti anziani. Deve essere prestata particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale può diventare insufficiente, per esempio quando si instaura una terapia antipertensiva o diuretica oppure quando si inizia un trattamento con medicinali anti--infiammatori non steroidei (FANS). Interventi chirurgici Poiché Vipdomet contiene metformina, la sua assunzione deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Insufficienza epatica Alogliptin non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (Child-Pugh score >9), pertanto l’uso non è raccomandato in tali pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Uso con altri medicinali anti-iperglicemizzanti e ipoglicemia L’insulina è nota per causare ipoglicemia. Pertanto, può essere presa in considerazione una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando questo medicinale è utilizzato in associazione con Vipdomet (vedere paragrafo 4.2). Dato l’aumentato rischio di ipoglicemia in associazione con pioglitazone, può essere presa in considerazione una dose inferiore di pioglitazone per ridurre il rischio di ipoglicemia quando questo medicinale è utilizzato in associazione con Vipdomet (vedere paragrafop 4.2). Associazioni non studiate Vipdomet non deve essere utilizzato in associazione con una sulfonilurea, in quanto la sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state pienamente stabilite. Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente controllato Poiché Vipdomet contiene metformina, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente ben controllato con Vipdomet che sviluppano anomalie di laboratorio o malattie cliniche (in particolare malattie vaghe e poco definite) devono essere tempestivamente valutati per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione deve comprendere gli elettroliti e i chetoni sierici, il glucosio nel sangue e, se indicato, il pH ematico, i livelli di lattato, piruvato e metformina. Se si verifica acidosi di qualsiasi genere, Vipdomet deve essere immediatamente interrotto e devono essere avviate altre opportune misure correttive. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, angioedema e condizioni di dermatite esfoliativa compresa la sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme sono state osservate con gli inibitori DPP-4 e spontaneamente riportate per alogliptin dopo la commercializzazione. Negli studi clinici di alogliptin, le reazioni anafilattiche sono state riportate con una bassa incidenza. Pancreatite acuta L’impiego di inibitori DPP-4 è stato associato a un rischio di sviluppare una pancreatite acuta. In un’analisi aggregata dei dati di 13 studi, le percentuali totali di segnalazioni di pancreatite in pazienti trattati con alogliptin 25 mg, alogliptin 12,5 mg, controllo attivo o placebo sono state 2, 1, 1 o 0 eventi su 1.000 anni paziente, rispettivamente. Nello studio di outcome cardiovascolare, i tassi di segnalazione di pancreatite in pazienti trattati con alogliptin o con placebo sono stati 3 o 2 eventi per 1.000 anni paziente, rispettivamente. Sono state spontaneamente segnalate reazioni avverse di pancreatite acuta dopo la commercializzazione. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta: dolore addominale severa, persistente con possibile irradiazione alla schiena. Se si sospetta pancreatite, il trattamento con Vipdomet deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Vipdomet non deve essere ripreso. Deve essere prestata attenzione nei pazienti con storia di pancreatite. Effetti epatici Dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di disfunzioni epatiche compresa l’insufficienza epatica. Non è stato stabilito un rapporto causale. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per verificare eventuali anomalie epatiche. Acquisire tempestivamente esami di funzionalità epatica in pazienti con sintomi che suggeriscono la presenza di lesione epatica. Se si riscontrano anomalie e non è stabilita un’eziologia alternativa, prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con alogliptin.

La co-somministrazione di 100 mg di alogliptin una volta al giorno e di 1.000 mg di metformina cloridrato due volte al giorno per 6 giorni in soggetti sani non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di alogliptin o metformina. Con Vipdomet non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica specifici tra farmaci. Il paragrafo seguente descrive le interazioni osservate con i singoli componenti di Vipdomet (alogliptin/metformina) come segnalato nei rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto. Interazioni con metformina Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di Vipdomet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Medicinali cationici Le sostanze cationiche eliminate tramite secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono interagire con la metformina perché competono con gli stessi sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio condotto su sette volontari normali sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, aumentava l’esposizione sistemica (Area sotto la curva, AUC) della metformina del 50% e il C_max dell’81%. Pertanto, devono essere considerati un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose entro la posologia raccomandata e variazioni nel trattamento diabetico in caso di co-somministrazione di medicinali cationici eliminati tramite secrezione tubulare renale. Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Medicinali con attività iperglicemizzante intrinseca Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2-agonisti e diuretici (vedere anche paragrafo 4.4) possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il monitoraggio del glucosio ematico, particolarmente all'inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, il dosaggio di Vipdomet deve essere aggiustato durante la terapia concomitante e al momento della sua interruzione. ACE Inibitori Gli ACE inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio di Vipdomet deve essere aggiustato durante la terapia concomitante e al momento della sua interruzione. Effetti di altri medicinali su alogliptin Alogliptin è principalmente escreto immodificato nell’urina e il metabolismo ad opera del sistema enzimatico citocromo (CYP) P450 è trascurabile (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le interazioni con gli inibitori CYP non sono previste e non sono state osservate. I risultati degli studi di interazione clinica dimostrano inoltre che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di gemfibrozil (un inibitore CYP2C8/9), fluconazolo (un inibitore CYP2C9), chetoconazolo (un inibitore CYP3A4), ciclosporina (un inibitore della glicoproteina-P), voglibosio (un inibitore della alfa-glucosidasi), digossina, metformina, cimetidina, pioglitazone o atorvastatina sulla farmacocinetica di alogliptin. Effetti di alogliptin su altri medicinali Studi in vitro suggeriscono che alogliptin non inibisce né induce isoforme del CYP 450 a concentrazioni ottenute con la dose raccomandata di 25 mg di alogliptin (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, l’interazione con substrati di isoforme del CYP 450 non è prevista e non è stata osservata. In studi in vitro, alogliptin non è risultato essere né un substrato né un inibitore dei trasportatori chiave associati alla distribuzione del principio attivo nei reni: trasportatore anionico organico-1, trasportatore anionico organico-3 oppure trasportatore cationico organico-2 (OCT2). Inoltre, i dati clinici non suggeriscono interazione con gli inibitori della glicoproteina-P o substrati. In studi clinici, alogliptin non ha avuto effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di caffeina, (R)-warfarin, pioglitazone, gliburide, tolbutamide, (S)-warfarin, destrometorfano, atorvastatina, midazolam, un contraccettivo orale (noretindrone e etinilestradiolo), digossina, fexofenadina, metformina, o cimetidina, offrendo quindi prova in vivo di una bassa propensione a causare interazione con i substrati di CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteina-P e OCT2. In soggetti sani, alogliptin non ha avuto effetti sul tempo di protrombina o International Normalised Ratio (INR) quando somministrato in concomitanza con warfarin. Associazione di alogliptin con altri medicinali antidiabetici I risultati degli studi con metformina, pioglitazone (tiazolidinedione), voglibosio (inibitore dell’alfaglucosidasi) e gliburide (sulfonilurea) non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica.

Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Vipdomet in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su ratti in gravidanza trattati con alogliptin più metformina in trattamento combinato hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) a circa 5-20 volte (per metformina e alogliptin rispettivamente) l’esposizione umana alla dose raccomandata. Vipdomet non deve essere usato durante la gravidanza. Rischi correlati ad alogliptin Non ci sono dati relativi all’uso di alogliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Rischi correlati a metformina Una quantità limitata di dati sull’uso di metformina nelle donne in gravidanza non indica un aumento di rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non sono stati effettuati studi su animali durante l’allattamento con le sostanze attive combinate di Vipdomet. In studi eseguiti con le singole sostanze attive, sia alogliptin che metformina venivano escreti nel latte di ratti durante l’allattamento. Non è noto se alogliptin sia escreto nel latte umano. Metformina viene escreta nel latte umano in piccole quantità. Un rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Vipdomet tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità L’effetto di Vipdomet sulla fertilità degli esseri umani non è stato studiato. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi condotti su animali con alogliptin o con metformina (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono dati disponibili riguardanti il sovradosaggio di Vipdomet. Alogliptin Le dosi più elevate di alogliptin somministrate in studi clinici sono state dosi singole di 800 mg a soggetti sani e dosi di 400 mg una volta al giorno per 14 giorni a pazienti con diabete mellito di tipo 2 (equivalenti, rispettivamente, a 32 volte e 16 volte la dose giornaliera totale raccomandata di 25 mg di alogliptin). Metformina Un severo sovradosaggio di metformina o rischi concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Gestione In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto appropriate sulla base dello stato clinico del paziente. L’emodialisi rimuove quantità minime di alogliptin (circa il 7% della sostanza è stata rimossa durante una sessione di emodialisi di 3 ore). Pertanto, l’emodialisi ha scarso vantaggio clinico in caso di sovradosaggio con alogliptin. Non è noto se alogliptin viene rimosso da dialisi peritoneale. Il metodo più efficace per rimuovere il lattato e la metformina è l’emodialisi.

Riassunto del profilo di sicurezza La pancreatite acuta è una reazione avversa severa ed è riconducibile al componente alogliptin di Vipdomet (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni di ipersensiblità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, le reazioni anafilattiche e l’angioedema sono gravi e sono dovute alla componente alogliptin di Vipdomet (vedere paragrafo 4.4). L’acidosi lattica è una reazione avversa severa, che può verificarsi molto raramente (<1/10.000) ed è riconducibile alla componente metformina di Vipdomet (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni, come infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, cefalea, gastroenterite, dolore addominale, diarrea, vomito, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, prurito, rash e ipoglicemia possono verificarsi frequentemente (da ≥1/100 a <1/10) (vedere paragrafo 4.4) e sono riconducibili a Vipdomet. Studi clinici condotti a supporto dell’efficacia e della sicurezza di Vipdomet prevedevano la co-somministrazione di alogliptin e metformina in compresse separate. Tuttavia, i risultati degli studi di bioequivalenza hanno dimostrato che le compresse rivestite con film di Vipdomet sono bioequivalenti alle dosi corrispondenti di alogliptin e metformina co-somministrati in compresse separate. Le informazioni fornite si basano su un totale di 7.150 pazienti con diabete mellito di tipo 2, comprendenti 4.201 pazienti trattati con alogliptin e metformina, che hanno partecipato a 7 studi clinici di fase 3 in doppio cieco con controllo attivo o placebo. Questi studi hanno valutato gli effetti dell’alogliptin e della metformina co-somministrati sul controllo glicemico e la loro sicurezza come terapia di associazione iniziale, come duplice terapia in pazienti inizialmente trattati con sola metformina e come terapia aggiuntiva a un tiazolidinedione o insulina. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse

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