Vesanoid 10 mg capsule molli – 10 mg capsule molli 100 capsule flacone vetro

Principio attivo: 1 capsula molle contiene 10 mg di tretinoina (acido all-trans retinoico, ATRA). Eccipienti con effetti noti: 1 capsula molle contiene 107,92 mg di olio di semi di soia. L’involucro della capsula contiene 1,93 - 2,94 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Cera gialla; Olio di semi di soia idrogenato; Olio di semi di soia parzialmente idrogenato; Olio di semi di soia. Involucro della capsula: Gelatina; Glicerolo (E 422); Karion 83; Sorbitolo; Mannitolo; Amido (mais); Titanio diossido (E 171); Ferro ossido giallo (E 172); Ferro ossido rosso (E 172).

Vesanoid (tretinoina) è indicato in combinazione con triossido di arsenico o chemioterapia per il trattamento di pazienti con leucemia acuta promielocitica (APL) di recente diagnosi, in recidiva o refrattaria alla chemioterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Regimi di trattamento È noto che la combinazione di tretinoina con chemioterapia o triossido di arsenico è efficace ed induce tassi molto alti di remissione ematologica in pazienti con APL confermata geneticamente, cioè in pazienti i cui blasti ospitano la t(15;17) come rilevato da cariotipizzazione o analisi FISH o la fusione PML/RARa come rilevato dalla PCR. Pertanto la conferma genetica della diagnosi è obbligatoria. Il trattamento di combinazione con triossido di arsenico si è dimostrato una efficace opzione di trattamento in pazienti con un rischio di APL, di recente diagnosi, da basso ad intermedio. Tuttavia poiché APL è caratterizzata da un elevato rischio di morte emorragica prematura, le attuali raccomandazioni dettano che il trattamento anticipato con tretinoina sia iniziato il prima possibile solo su sospetto morfologico. Per la selezione della strategia di trattamento il rischio di recidiva - indicato dalla conta dei globuli bianchi pre-terapeutica (WBC) e conta delle piastrine (punteggio Sanz) con alto rischio (WBC >10x 10⁹/L), rischio intermedio (WBC ≤10x10⁹/L, conta delle piastrine ≤ 40x10⁹/L) e basso rischio (WBC ≤10x10⁹/L, conta delle piastrine >40x10⁹/L) - deve essere tenuto in considerazione.

Ipersensibilità alla tretinoina, ai retinoidi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La tretinoina è teratogena. È controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Combinazioni con vitamina A, tetracicline, retinoidi (vedere paragrafo 4.5).

Posologia Per tutte le fasi di terapia si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m² di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali per pazienti con APL adulti e anziani. Una dose corrisponde approssimativamente a 8 capsule al giorno per paziente (una capsula contiene 10 mg di tretinoina). Popolazione pediatrica Le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia sull’uso di tretinoina nei bambini sono limitate. Per i bambini si applica lo stesso regime di trattamento degli adulti. La dose pediatrica ottimale di tretinoina non è stata ancora stabilita. Per cercare di ridurre la tossicità correlata a tretinoina, la dose giornaliera somministrata ai bambini può essere ridotta a 25 mg/m². La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con sintomi di tossicità, come cefalea intrattabile. Pazienti ad alto rischio Per i pazienti ad alto rischio di recidiva della malattia in accordo al punteggio Sanz (vedere paragrafo 4.1), un’opzione di trattamento è la tripla combinazione di tretinoina, triossido di arsenico e chemioterapia (antracicline) per l’induzione, seguita da consolidamento con tretinoina e triossido di arsenico. Pazienti con iperleucocitosi I pazienti con iperleucocitosi (vedere paragrafo 4.4) possono ricevere chemioterapia addizionale sin dall’inizio del trattamento di induzione. Pazienti con compromissioni epatiche e/o renali Data la carenza di informazioni nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, la dose dovrà essere diminuita a 25 mg/m² come misura precauzionale. Ritardo, modifica e ripresa nella somministrazione della dose Nei casi di grave sindrome da differenziazione (SD, vedere paragrafo 4.4) deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Può essere necessario sospendere il trattamento con tretinoina durante il periodo sintomatico acuto iniziale, ma può essere ripreso quando i sintomi si risolvono. Se si presentano ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.4), si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina. Modo di somministrazione Le capsule devono essere ingerite intere con acqua. Le capsule non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere le capsule durante o subito dopo i pasti. La terapia di induzione deve essere continuato fino al raggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni. Dopo il completamento dell’induzione, deve essere iniziata la terapia di consolidamento con tretinoina/triossido di arsenico in combinazione o con tretinoina/regime di chemioterapia a base di antraciclina. Come per la terapia di induzione, durante il consolidamento si raccomanda per via orale la stessa dose di tretinoina da 45 mg/m² di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali. Devono essere effettuati diversi cicli di terapia di consolidamento con tretinoina. Le attuali linee guida raccomandano che vi siano intervalli liberi da tretinoina dopo la remissione e durante i cicli di consolidamento. Se viene effettuata la terapia di mantenimento, la tretinoina deve essere usata alla stessa dose come per la terapia di induzione/consolidamento. Come per la terapia di consolidamento, in caso di trattamento con tretinoina, il regime di trattamento della terapia di mantenimento deve includere intervalli liberi da tretinoina (“pulsed therapy”). Dal momento che la pratica clinica può variare in Europa o all’interno dei centri nazionali devono essere considerati le linee guida/protocolli nazionali/locali.

Flaconi: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche. Durante la terapia con tretinoina è necessario provvedere ad una adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un’immediata terapia in caso di infezioni. Si devono eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalità epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e colesterolo. Misure di supporto per contrastare la coagulopatia associata a APL includono la somministrazione di una trasfusione di piastrine per mantenere la conta delle piastrine >30-50x10⁹/L e di plasma fresco congelato o fibrinogeno per mantenere il livello di fibrinogeno >100-150 mg/dL. Questi valori devono essere monitorati giornalmente e una terapia di supporto deve essere mantenuta durante l’intera fase di induzione fino alla scomparsa di segni di coagulopatia clinici e di laboratorio. Sindrome da differenziazione/sindrome da acido retinoico Nel corso degli studi clinici è stata frequentemente osservata una iperleucocitosi, talvolta associata alla “Sindrome da Acido Retinoico” (RAS). La RAS è stata rilevata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica trattati con tretinoina (circa il 26% in alcuni studi clinici) o in associazione con triossido di arsenico e può essere fatale. La RAS è ora meglio definita come la sindrome da differenziazione (SD). La SD è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema periferico, aumento di peso corporeo, e può progredire in insufficienza polmonare, epatica, renale e di vari organi. La SD conclamata è una condizione che mette in pericolo di vita. L’identificazione precoce e il trattamento della SD è pertanto di primaria importanza. La sindrome da acido retinoico è frequentemente associata a iperleucocitosi (vedere il paragrafo “Iperleucocitosi”). Un aumentato indice di massa corporea (IMC) è stato identificato come fattore predittivo per la SD. Pertanto i pazienti con aumentato IMC devono essere attentamente monitorati durante la terapia specialmente per la funzione respiratoria, diuresi e livelli di creatinina. Il trattamento con desametasone (10 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni o fino a scomparsa dei sintomi) deve essere immediatamente iniziato per pazienti che presentano segni clinici precoci della sindrome. In caso di grave SD deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Iperleucocitosi Pazienti con iperleucocitosi devono essere trattati con chemioterapia a base di antracicline a dose massima. Si raccomanda immediato trattamento per pazienti con conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 5x10⁹/L alla diagnosi o in ogni momento della terapia. In termini di terapia di combinazione di tretinoina con triossido di arsenico, l’uso di idrossiurea deve essere preso in considerazione per il trattamento di leucocitosi al fine di mantenere un WBC < 10000/mcL. Pseudotumor cerebri La tretinoina può causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri. P seudotumor cerebri è una ipertensione intracranica benigna con edema cerebrale e assenza di un tumore, clinicamente caratterizzata da mal di testa, papilloedema, diplopia, e possibile alterato stato di coscienza. L’uso concomitante di altri agenti noti per causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri potrebbe aumentare il rischio di questa condizione (vedere paragrafo 4.5). Se si manifesta ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri, si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina in aggiunta alla somministrazione di diuretici (acetazolamide), corticosteroidi e/o analgesici. Popolazione pediatrica Lo pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.8) ha un’incidenza più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Dati di studi clinici mostrano una diminuita incidenza di pseudotumor cerebri con l’uso di una dose più bassa di tretinoina, senza compromettere l’esito dei risultati. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose a 25 mg/m² per i bambini con sintomi di tossicità, come mal di testa intrattabile (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QTc Associati alla terapia di combinazione di tretinoina e il triossido di arsenico sono stati osservati prolungamenti degli intervalli QTc. Questo potrebbe portare all’insorgenza di aritmie torsades de pointes che mettono in pericolo di vita. Per la gestione del prolungamento del QTc si raccomanda un monitoraggio ECG prima e in corso di terapia, specialmente in pazienti che presentano fattori di rischio. Epatotossicità L’epatotossicità è aumentata con la terapia di combinazione di tretinoina e triossido di arsenico. La tossicità del fegato si manifesta prevalentemente durante la prima fase di terapia (terapia di induzione) ed è principalmente caratterizzata da un aumento delle transaminasi. Il danno epatico osservato è reversibile con la sospensione di triossido di arsenico e/o tretinoina. Disturbi psichiatrici Depressione, peggioramento della depressione, ansia, e alterazioni dell’umore sono stati riportati in pazienti trattati con retinoidi per via sistemica, ivi incluso tretinoina. Particolare cura va quindi riservata ai pazienti con una storia di depressione. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi della depressione e indirizzati ad un trattamento appropriato se necessario. Può essere utile avvisare la famiglia o gli amici allo scopo di identificare un deterioramento della salute mentale. Casi di sindrome di Sweet o dermatite acuta neutrofila febbrile hanno risposto in modo significativo al trattamento con corticosteroidi. Altri Durante il primo mese di terapia c’è rischio di trombosi (sia venosa sia arteriosa) che si può verificare a carico di qualsiasi organo (vedere paragrafo 4.8). Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando Vesanoid viene somministrato a pazienti in associazione ad agenti antifibrinolitici, quali l’acido tranexamico, l’acido aminocaproico o l’aprotinina (vedere paragrafo 4.5). A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli sierici di calcio. Terapia per donne potenzialmente fertili (vedere paragrafo 4.6) La tretinoina è un retinoide e nell’uomo sono stati osservati effetti teratogeni con farmaci retinoidi. Di conseguenza, la terapia con tretinoina deve essere iniziata in donne in età fertile solo se esse sono informate sul rischio di gravidanza durante il trattamento con tretinoina. La paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e devono essere effettuati test di gravidanza prima del trattamento e ad intervalli di un mese durante la terapia. Le preparazioni di progesterone in micro-dosi (minipillola) sono un metodo di contraccezione inadeguato durante il trattamento con tretinoina (vedere paragrafo 4.6). Questo medicinale contiene 1.93-2.94 mg di sorbitolo in ciascuna capsula molle. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula molle, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Combinazioni controindicate (vedere anche paragrafo 4.3) Altri retinoidi: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A Vitamina A: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A per dosi giornaliere superiori a 10000 UI. Tetracicline: rischio di ipertensione intracranica (pseudotumor cerebri). Non è stato definito l’effetto del cibo sulla biodisponibilità della tretinoina. Poiché è noto che la biodisponibilità dei farmaci della classe dei retinoidi aumenta in presenza di cibo, si raccomanda di somministrare la tretinoina durante il pasto o poco dopo. Poiché la tretinoina viene metabolizzata dal sistema epatico P450, nei pazienti in terapia con altri farmaci induttori o inibitori di questo sistema possono essere alterati i parametri farmacocinetici. I farmaci che generalmente inducono il sistema epatico P450 comprendono la rifampicina, i glucocorticoidi, il fenobarbital ed il pentobarbital. I farmaci che generalmente inibiscono il sistema epatico P450 comprendono il ketoconazolo, la cimetidina, l’eritromicina, il verapamil, il diltiazem e la ciclosporina. Una maggiore tossicità della tretinoina (es. pseudotumor cerebri, ipercalcemia) è stata riscontrata quando venivano somministrati gli antifungini azolici (es. fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo). Questo sembra essere il risultato di un’interazione farmacocinetica che coinvolge principalmente il CYP3A4. La combinazione con altri forti inibitori CYP3A4 (inibitori della proteasi o macrolidi, come la claritromicina), può anche innescare la tossicità della tretinoina. Se necessario, si dovrebbe considerare una riduzione della dose di tretinoina. Casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale sono stati riportati raramente in pazienti trattati con tretinoina impiegato in associazione con agenti antifibrinolitici quali l’acido tranexamico, l’acido aminocaproico e l’aprotinina (vedere paragrafo 4.4). Per questa ragione si deve prestare attenzione quando si somministrano contemporaneamente tretinoina e questi agenti. Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra la tretinoina, la daunorubicina, idarubicina e citarabina.

Tutte le misure di seguito elencate devono essere considerate in relazione alla gravità della malattia e all’urgenza del trattamento. Fertilità Non ci sono dati disponibili nell’uomo. Donne potenzialmente fertili / Contraccezione nelle donneLa terapia con tretinoina deve iniziare in donne in età fertile solo se vengono rispettate ciascuna delle condizioni che seguono: - la paziente è stata informata dal medico dei pericoli nell’intraprendere una gravidanza durante il trattamento e un mese dopo il trattamento con tretinoina. - la paziente è disposta a rispettare le misure di contraccezione obbligatoria. Èassolutamente essenziale che ogni donna potenzialmente fertile che si sottopone al trattamento con tretinoina usi un metodo di contraccezione affidabile senza interruzione nel corso dell’intera terapia e per un mese dopo la sospensione della tretinoina (vedere paragrafo 4.4). - i test di gravidanza devono essere effettuati ad intervalli di un mese durante la terapia. Gravidanza La tretinoina è teratogena (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). La tretinoina è un retinoide e nell’uomo sono stati osservati effetti teratogeni con i farmaci retinoidi. Nell’uomo, ci sono dati limitati sull’uso di tretinoina in donne in gravidanza ma c’è un alto rischio di gravi malformazioni al feto, in particolare quando tretinoina è somministrata durante il primo trimestre. Vesanoid non deve essere usato in gravidanza specialmente durante il primo trimestre o in donne potenzialmente fertili che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che la condizione clinica della paziente (gravità delle condizioni di salute della paziente, urgenza del trattamento) richiedano il trattamento con tretinoina. Se Vesanoid è somministrato all’inizio della gravidanza, la paziente deve essere avvisata del rischio teratogeno di Vesanoid e del rischio di grave malformazione del feto. Allattamento L’allattamento deve essere interrotto quando si inizia la terapia con la tretinoina (vedere paragrafo 4.3).

In caso di sovradosaggio con tretinoina possono comparire sintomi reversibili di ipervitaminosi A (cefalea, nausea, vomito, sintomi mucocutanei). La dose raccomandata nella leucemia acuta promielocitica è un quarto della dose massima tollerata nei pazienti con tumori solidi (dose massima: 195 mg/m²/die) ed è inferiore alla dose massima tollerata nei bambini (60 mg /m²/die). In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico, tuttavia è necessario che il paziente venga trattato in un reparto di ematologia.

Riassunto del profilo di sicurezza La maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con le dosi giornaliere di tretinoina raccomandate sono sovrapponibili ai segni e sintomi della sindrome da ipervitaminosi A (ciò vale anche per altri farmaci della classe dei retinoidi). Elenco tabulare delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate nella tabella sotto sono state riportate negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Le reazioni avverse sono presentate dalla classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza secondo MedDRA (molto comune (≥ 1/10)). Le reazioni avverse riportate durante il periodo successivo alla commercializzazione sono anche incluse nella tabella sotto la categoria di frequenza “non nota” (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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