Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale – 50 mg/ml polvere per soluzione orale 1 flacone in vetro da 12 g

Ogni flacone contiene 5,5 g di valganciclovir cloridrato in 12 g di polvere per soluzione orale. Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 50 mg di valganciclovir (come cloridrato). Eccipienti con effetto noto: Questo prodotto medicinale contiene 1 mg/mL di sodio benzoato e un totale di 0,188 mg/mL di sodio (come sodio benzoato e saccarina sodica) dopo la ricostituzione (essenzialmente ‘senza sodio’). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Povidone, acido fumarico, sodio benzoato (E211), saccarina sodica, mannitolo. Aroma tutti frutti: maltodestrine (mais), propilenglicole, gomma arabica E414 e sostanze aromatizzanti naturali principalmente a base di aroma banana, ananas e pesca.

Valcyte è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS). Valcyte è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di età) negativi al CMV, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.

Valcyte è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al valganciclovir, al ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1; Valcyte è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6).

Posologia Attenzione - Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi (vedere i paragrafi 4.4 e 4.9). Il valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. Una dose di valganciclovir 900 mg somministrata per via orale due volte al giorno è terapeuticamente equivalente al ganciclovir 5 mg/kg somministrato due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione sistemica al ganciclovir dopo somministrazione di 900 mg di valganciclovir soluzione orale è equivalente a una dose di 900 mg di valganciclovir in compresse. Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV) Pazienti adulti Trattamento di induzione della retinite da CMV Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir due volte al giorno per 21 giorni. Un periodo di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere il paragrafo 4.4). Trattamento di mantenimento della retinite da CMV In seguito al trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir una volta al giorno. I pazienti per i quali si osserva un peggioramento della retinite, possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente che si deve prestare attenzione alla possibilità di resistenza virale al farmaco. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita su base individuale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Valcyte nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite da studi clinici adeguati e ben controllati condotti su pazienti pediatrici. Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido Pazienti adulti Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Si può continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).Per pazienti sottoposti a trapianto di organo solido escluso il rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Popolazione pediatrica In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido, a partire dalla nascita, e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose raccomandata di Valcyte, in singola somministrazione giornaliera, si basa sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (ClCr) derivata dalla formula di Schwartz (ClCrS) e si calcola usando l’equazione sotto riportata: Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x ClCrS (vedere formula per la BSA di Mosteller e formula per la clearance della creatinina di Schwartz riportate sotto). Se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 mL/min/1,73 m², nell’equazione si dovrà utilizzare un valore massimo di 150 mL/min/1,73 m²:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

Ipersensibilità crociata Data la similarità di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata con questi farmaci. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Valcyte a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir e famciclovir). Precauzioni da adottare prima della manipolazione A causa delle caratteristiche teratogene, Valcyte polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare l’inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l'area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua (vedere paragrafo 6.6). Mutagenicità, teratogenicità, carcinogenecità, fertilità e contraccezione Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi condotti sugli animali il ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità. Valcyte, pertanto, deve essere considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere il paragrafo 5.3). Sulla base di studi clinici e non clinici, è molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere i paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3). Valganciclovir può potenzialmente causare carcinogenicità e tossicità riproduttiva nel lungo termine. Mielosoppressione In pazienti trattati con Valcyte (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mcl o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/mcl o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilità che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia. Durante la terapia si raccomanda di effettuare periodicamente un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale e in quelli pediatrici deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Alterazione della funzionalità renale In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2). Uso con altri medicinali In pazienti in terapia con l’imipenem-cilastatina e il ganciclovir sono stati riportati casi di crisi convulsive. Valcyte non deve essere usato insieme all’imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.5). I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina, b) farmaci dal noto effetto mielosoppressore (ad esempio la zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale, devono essere attentamente monitorati per le manifestazioni di ulteriore di tossicità (vedere il paragrafo 4.5). Lo studio clinico controllato che ha utilizzato il valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. L’esperienza in questi pazienti trapiantati è pertanto limitata. Dieta controllata Per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio: questo medicinale contiene un quantitativo di sodio pari a 0,188 mg/mL (essenzialmente ‘senza sodio’). Acido benzoico e benzoati (sodio benzoato) Questo medicinale contiene 100 mg di sodio benzoato per ogni flacone da 12 g, equivalente a 1 mg/mL dopo ricostituzione. Il sale benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati fino a 4 settimane di età.

Interazioni di farmaci con il valganciclovir Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo con Valcyte. Poiché Valcyte è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese per il vanganciclovir le stesse interazioni farmacologiche osservate con il ganciclovir. Interazioni di farmaci con il ganciclovir Interazioni farmacocinetiche Probenecid Il probenecid somministrato insieme al ganciclovir in forma orale determina una riduzione statisticamente significativa della clearance renale del ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo della concentrazione plasmatica (40%). Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto, pazienti che assumono contemporaneamente il probenecid e valganciclovir devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir. Didanosina Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato con ganciclovir per via endovenosa. A dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa, è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67%, a conferma di un’interazione farmacocinetica durante la somministrazione concomitante di questi due farmaci. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina, quale pancreatite (vedere paragrafo 4.4). Altri antiretrovirali Gli isoenzimi del citocromo P450 non influiscono sulla farmacocinetica di ganciclovir. Pertanto non si prevedono interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici. Interazioni farmacodinamiche Imipenem-cilastatina Sono state riportate crisi convulsive in pazienti che assumevano contemporaneamente il ganciclovir e l’imipenem-cilastatina e la possibilità di un’interazione farmacodinamica tra questi due farmaci non può essere esclusa. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.4). Zidovudina Sia zidovudina che ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Quando somministrati contemporaneamente, può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni farmacologiche La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir/valganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressivi o associati ad alterata funzionalità renale, quali analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina, didanosina, stavudina) e nucleotidici (ad es. tenofovir, adefovir), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (ad es. doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea) e agenti anti-infettivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con valganciclovir deve essere valutato soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Contraccezione negli uomini e nelle donne Come risultato del rischio potenziale di tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 30 giorni dopo la sua conclusione. Gli uomini sessualmente attivi devono essere informati sulla necessità di usare profilattici durante il trattamento con Valcyte e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione, a meno che siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gravidanza La sicurezza dell’uso di Valcyte in donne in gravidanza non è stata stabilita. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere il paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenesi nell’uomo. L’uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto. Allattamento Non è noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno umano, ma non è possibile escludere la possibilità che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. Pertanto durante il trattamento con valganciclovir l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per 200 giorni con Valcyte in profilassi al CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti dovrebbero risultare reversibili entro 6 mesi dopo l’interruzione di Valcyte, riportando i livelli di densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo. In studi animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità in ambo i sessi di topo ed ha mostrato una inibizione della spermatogenesi ed una induzione di atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, che risulta rilevante in ambito clinico. Sulla base di studi clinici e non-clinici, ganciclovir (e valganciclovir) può causare inibizione della spermatogenesi umana, temporanea o permanente (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Esperienze di sovradosaggio con il valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa È possibile che un sovradosaggio del valganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale (vedere il paragrafo 4.2 e il paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa, alcuni con esito fatale, durante gli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più dei seguenti eventi avversi: - tossicità ematologica: mielosoppressione, ivi compresa pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia. - tossicità epatica: epatiti, disturbi della funzionalità epatica. - tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, danno renale acuto, aumento della creatinina. - tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito. - tossicità neurologica: tremore generalizzato, crisi convulsive. Nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di valganciclovir il ricorso all’emodialisi e all’idratazione può essere utile per ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

a Riassunto del profilo di sicurezza Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo del ganciclovir possono essere attesi anche con il valganciclovir. Tutte le reazioni avverse al farmaco osservate nel corso degli studi clinici con il valganciclovir sono state precedentemente osservate con il ganciclovir. Pertanto, le reazioni avverse al farmaco segnalate con l’impiego di ganciclovir per via endovenosa od orale (formulazione non più disponibile) o con valganciclovir sono incluse nella relativa tabella di seguito riportata. Nei pazienti trattati con valganciclovir/ganciclovir le reazioni avverse al farmaco più gravi e comuni sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Le categorie di frequenza riportate nella tabella delle reazioni avverse provengono da una popolazione aggregata di pazienti (n=1704) in terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione reazione anafilattica, agranulocitosi e granulocitopenia, le cui categorie di frequenza derivano dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. Le reazioni avverse sono elencate utilizzando la classificazione per organi e sistemi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Il profilo di sicurezza complessivo di ganciclovir/valganciclovir è coerente con quello segnalato nelle popolazioni affette da HIV o sottoposte a trapianto, ad eccezione del distacco della retina, riportato soltanto in pazienti con retinite da CMV. Nella frequenza di alcune reazioni si riscontrano tuttavia delle differenze. Valganciclovir è associato a un rischio maggiore di diarrea rispetto a ganciclovir per via endovenosa. Piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC <500/mcl) e reazioni cutanee sono segnalate più comunemente nei pazienti affetti da HIV. Nei pazienti sottoposti a trapianto, invece, sono riportate con maggiore frequenza disfunzione renale ed epatica. b Elenco delle reazioni avverse al farmaco sotto forma di tabella

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