Vagifem 10 mcg compresse vaginali – 10 microgrammi compresse vaginali 18 compresse in blister pvc/al in applicatore monouso

Ogni compressa vaginale contiene: Estradiolo emiidrato equivalente a 10 mcg di estradiolo. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Compressa: Ipromellosa Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato Film di rivestimento: Ipromellosa Macrogol 6000

Trattamento della vaginite atrofica da carenza estrogenica in donne in postmenopausa (vedere paragrafo 5.1). L’esperienza con il trattamento di donne con più di 65 anni di età è limitata.

• Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto • Tumori maligni estrogeno–dipendenti in atto o sospetti (es. carcinoma endometriale) • Sanguinamenti genitali non diagnosticati • Iperplasia endometriale non trattata • Tromboembolismo venoso pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) • Disordini trombofilici noti (es. deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4) • Malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (esempio angina, infarto miocardico) • Disfunzione epatica acuta o storia di patologia del fegato fino al mancato ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica • Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti • Porfiria.

Vagifem è somministrato per via intravaginale come terapia estrogenica locale mediante un apposito applicatore. Dose iniziale: una compressa vaginale al giorno per due settimane. Dose di mantenimento: una compressa vaginale due volte a settimana. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno. In caso la paziente dimentichi una dose, è opportuno che la assuma non appena lo ricorda. L’assunzione di una dose doppia deve essere evitata. Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali, si deve ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.4). Vagifem è un trattamento locale vaginale e per donne con utero intatto non è necessario un trattamento a base di progestinico (comunque vedere paragrafo 4.4 ’Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego’, ’Iperplasia endometriale e carcinoma’). Vagifem può essere usato nelle donne con o senza utero intatto. Le infezioni vaginali devono essere trattate prima dell’inizio della terapia con Vagifem. Somministrazione: 1. Aprire il blister dalla parte del pulsante. 2. Inserire l’applicatore nella vagina fino ad incontrare resistenza (8–10 cm). 3. Rilasciare la compressa premendo il pulsante. 4. Rimuovere l’applicatore e gettarlo via.

Non conservare in frigorifero.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo per i sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta analisi dei rischi e dei benefici deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi. Esame clinico/follow–up Prima di iniziare o ricominciare una TOS, è opportuno valutare un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame fisico (comprendente il controllo della pelvi e del seno) deve essere guidato da tale valutazione anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli clinici periodici la cui frequenza e natura devono essere adattate a ciascuna donna. Alle pazienti occorre spiegare quali modifiche che riscontrano nel loro seno devono riferire al proprio medico o infermiere. Devono essere eseguite indagini, compresa la mammografia, in linea con la pratica clinica attualmente accettata in base alle necessità cliniche del singolo caso. Il profilo farmacocinetico di Vagifem mostra che vi è un assorbimento sistemico dell’estradiolo molto basso durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2), tuttavia, essendo una TOS, deve essere considerato, in particolare per il lungo termine o per l’uso ripetuto di questo prodotto. Condizioni che richiedono un particolare controllo Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, la paziente deve essere controllata attentamente. E’ da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento estrogenico, in particolare: • Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi • Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito) • Fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti, es. 1° grado di eredità per carcinoma mammario • Ipertensione • Epatopatie (es. adenoma epatico) • Diabete mellito con o senza complicanze vascolari • Colelitiasi • Emicrania o (severa) cefalea • Lupus eritematoso sistemico • Storia di iperplasia dell’endometrio (vedere di seguito) • Epilessia • Asma • Otosclerosi. Il profilo farmacocinetico di Vagifem mostra che vi è un assorbimento sistemico dell’estradiolo molto basso durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2). Per questo la recidiva o l’aggravamento delle sopra menzionate condizioni è meno probabile di quanto si osserva con il trattamento estrogenico sistemico. Ragioni per una immediata sospensione della terapia La terapia deve essere sospesa nel caso venga rilevata una controindicazione e nelle seguenti situazioni: • Ittero o deterioramento della funzione epatica • Incremento significativo della pressione arteriosa • Comparsa di cefalea tipo emicrania • Gravidanza Vagifem è una preparazione ad uso locale a basso dosaggio di estradiolo e pertanto il verificarsi delle condizioni sotto indicate è meno probabile rispetto al trattamento sistemico con estrogeni. Iperplasia endometriale e carcinoma Le donne con un utero intatto che presentano sanguinamenti anomali di eziologia incerta o le donne con utero intatto precedentemente trattate con estrogeni non bilanciati devono essere controllate attentamente al fine di escludere una possibile iperstimolazione/neoplasia maligna dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con Vagifem. Nelle donne che hanno l’utero intatto, quando vengono somministrati solo estrogeni per periodi prolungati, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma è aumentato. Il riportato aumento del rischio di carcinoma endometriale tra le utilizzatrici di solo estrogeno varia da 2 a 12 volte confrontato con le non utilizzatrici e dipende dalla durata del trattamento e dal dosaggio di estrogeno. Dopo l’interruzione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. Durante il trattamento con Vagifem, in alcune pazienti può avvenire un modesto assorbimento sistemico, in particolare durante le prime due settimane di somministrazione quotidiana. Comunque, la concentrazione plasmatica media di E2 (C_{ave (0–24)}) in tutti i giorni considerati è rimasta all’interno del normale intervallo postmenopausale (vedere paragrafo 5.2) in tutti i soggetti. La sicurezza endometriale è incerta per somministrazioni a lungo termine (più di un anno) o per l’uso ripetuto di estrogeno somministrato localmente. Pertanto, se ripetuto, il trattamento deve essere riesaminato almeno una volta all’anno, con particolare attenzione a eventuali sintomi di iperplasia endometriale o carcinoma. In linea generale, la terapia sistemica estrogenica sostitutiva non dovrebbe essere prescritta per periodi superiori ad un anno senza effettuare un’altra valutazione clinica comprendente l’esame ginecologico. Se dovessero comparire in qualsiasi momento della terapia sanguinamenti e spotting, deve esserne accertata la causa, eventualmente anche con la biopsia dell’endometrio, per escludere neoplasie maligne dell’endometrio. Occorre raccomandare alla donna di contattare il medico in caso di sanguinamento o spotting durante il trattamento con Vagifem. Una stimolazione sistemica estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. Pertanto si consiglia cautela nell’uso del prodotto in donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Carcinoma mammario L’evidenza complessiva suggerisce un aumentato rischio di carcinoma mammario in donne in trattamento con TOS combinata estro–progestinica sistemica e potenzialmente anche solo estrogenica, che dipende dalla durata del trattamento. Lo studio WHI, non ha evidenziato nessun incremento del rischio di carcinoma mammario in donne isterectomizzate trattate con prodotti della TOS contenenti solo estrogeni. Studi osservazionali hanno essenzialmente riportato un leggero aumento del rischio di carcinoma mammario che è sostanzialmente più basso di quanto trovato in utilizzatrici di trattamenti combinati sistemici estrogeno–progestinici. L’eccesso di rischio diventa evidente dopo alcuni anni di utilizzo, ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo 5) anni dopo l’interruzione del trattamento. Non è stata stabilita una relazione tra il rischio di carcinoma mammario e il trattamento locale vaginale con estrogeni a basso dosaggio. La TOS, in particolare il trattamento combinato estro–progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del tumore al seno. Carcinoma ovarico Il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario. L’utilizzo a lungo termine (almeno 5 – 10 anni) di prodotti della TOS contenenti solo estrogeni è stato associato ad un leggero aumento del rischio di carcinoma ovarico. Alcuni studi tra cui il trial WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Non è stata stabilita una relazione tra il rischio di carcinoma ovarico e il trattamento locale vaginale con estrogeni a basso dosaggio. Tromboembolie venose La TOS si associa ad un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolie venose (TEV), come la trombosi venosa profonda o l’embolia polmonare. Il verificarsi di tali episodi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con stati trombofilici noti hanno un aumentato rischio di TEV e l’uso di TOS potrebbe aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono l’uso sistemico di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, una prolungata immobilizzazione, l’obesità (BMI >30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postparto, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c’è consenso unanime sul possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV. Una correlazione tra la TEV e la terapia vaginale estrogenica locale a basso dosaggio non è stata stabilita. Come in tutti i pazienti nel periodo post–operatorio, è necessario considerare misure di profilassi per prevenire TEV successive all’intervento. Se una proluganta immobilizzazione deve seguire l’intervento, si raccomanda di interrompere il trattamento della TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso se la donna è ancora immobilizzata. In donne che non hanno una storia personale di TEV ma che hanno un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo attenta valutazione riguardo alle sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici sono identificati dallo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che ha come coseguenza trombosi nei membri della famiglia oppure se il difetto è ’importante’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o proteina C o combinazione di carenze), la TOS è controindicata. Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti necessitano di un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS. Se la TEV si manifesta dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subito il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico. Coronaropatia (CAD) Dagli studi randomizzati controllati non vi sono evidenze che gli estrogeni o combinazioni estro–progestiniche forniscano una protezione da coronaropatia in donne con o senza CAD che ricevono una terapia con estrogeni–progestinici o solo estrogeni. I dati randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumentato rischio di CAD in donne isterectomizzate in trattamento con solo estrogeni. Ictus ischemico Le terapie combinate estro–progestiniche e quelle a base di soli estrogeni sono associate ad un rischio di ictus ischemico aumentato fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al baseline dipende molto dall’età, il rischio complessivo di ictus in donne che utilizzano la TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8). Non è stata stabilita una relazione tra il rischio di ictus ischemico e il trattamento locale vaginale con estrogeni a basso dosaggio. Altre condizioni Gli estrogeni sistemici possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie. Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva con estrogeni o ormoni, in quanto rari casi di forti aumenti di trigliceridi nel plasma con conseguente pancreatite sono stati riportati con la terapia estrogenica in questa condizione. Non è stata stabilita una relazione tra preesistente ipertrigliceridemia e il trattamento locale vaginale con estrogeni. Gli estrogeni aumentano la globulina legante della tiroide (TBG), portando ad un aumento della circolazione totale dell’ormone tiroideo (misurata come iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione di T3 è diminuita, riflettendo la TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono inalterate. Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) portando a un aumento rispettivamente dei corticosteroidi e steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni degli ormoni biologicamente attivi o liberi sono immutate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa–1–antitripsina, ceruloplasmina). L’assorbimento sistemico minimo di estradiolo con somministrazione vaginale a livello locale (vedere paragrafo 5.2 "Proprietà farmacocinetiche") può provocare effetti meno pronunciati sulle proteine leganti del plasma rispetto agli ormoni sistemici. La TOS non migliora la funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua o la TOS con solo estrogeni dopo i 65 anni. L’applicatore intravaginale potrebbe causare traumi locali minori, specialmente in donne con grave atrofia vaginale. Vi sono limitate evidenze sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce. Tuttavia, il rapporto beneficio/rischio è più favorevole nelle donne più giovani rispetto a quelle più anziane a causa del basso livello di rischio assoluto presente nelle donne più giovani.

Poichè l’estrogeno in Vagifem è somministrato all’interno della vagina e a causa dei bassi livelli di estradiolo rilasciato, è improbabile che eventuali interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti si verifichino con Vagifem. Tuttavia, il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi al metabolismo dei farmaci, specialmente l’enzima citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, al contrario mostrano proprietà indotte quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparazioni a base di erbe contenenti St John Wort (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.

Vagifem non è indicato durante la gravidanza. Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Vagifem, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie agli estrogeni indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento Vagifem non è indicato durante l’allattamento.

Vagifem è concepito per un utilizzo locale intravaginale e la dose di estradiolo è molto bassa. Il sovradosaggio è quindi improbabile, ma se si verifica il trattamento deve essere sintomatico.

Eventi avversi da studi clinici: Più di 673 pazienti sono state trattate con Vagifem 10 mcg in studi clinici, comprese oltre 497 pazienti trattate per 52 settimane. Gli eventi avversi correlati all’uso di estrogeno, come il dolore al seno, l’edema periferico e i sanguinamenti postmenopausali, sono stati riportati con Vagifem 10 mcg con frequenze molto basse, simili al placebo; tuttavia, se si verificano, si presentano prevalentemente solo all’inizio del trattamento. Gli eventi avversi osservati in pazienti trattate con Vagifem 10 mcg con una frequenza maggiore rispetto al placebo e possibilmente correlate al trattamento, sono riportati di seguito.

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