Tovanira compresse rivestite con film – 20 mg compresse rivestite con film 30 compresse

TOVANIRA 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica). Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 92.17 mg di lattosio monoidrato. TOVANIRA 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica). Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 184.34 mg di lattosio monoidrato. TOVANIRA 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica). Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 368.67 mg di lattosio monoidrato. TOVANIRA 80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica). Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 737.34 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa, polverizzata Ipromellosa 6cp e 100cp Meglumina Carbossimetilamido sodico Tipo A Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa 6cp Povidone 25 (K-25) Titanio diossido (E 171) Glicole propilenico

Ipercolesterolemia TOVANIRA è indicato, in aggiunta alla dieta, per la riduzione di alti livelli di colesterolo totale (C-totale), del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. TOVANIRA è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

L’atorvastatina è controindicata in pazienti: • con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • con epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limite normale superiore. • in gravidanza, durante l'allattamento e in donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). • trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di ricevere atorvastatina e deve continuare la dieta durante il trattamento con atorvastatina. Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista) La maggior parte dei pazienti viene controllata con atorvastatina alla dose di 10 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si evidenzia entro 2 settimane e la massima risposta terapeutica viene solitamente raggiunta entro 4 settimane. L’effetto terapeutico si mantiene durante il trattamento cronico. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare il trattamento con atorvastatina alla dose di 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati. Danno renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica L’atorvastatina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia L’uso pediatrico deve essere riservato a medici specializzati nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere rivalutati su base regolare per valutare i progressi della cura. Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote a partire dai 10 anni di età, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata a 80 mg al giorno, a seconda della risposta e della tollerabilità. Le dosi devono essere individualizzate in base all’obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati di studio negli adulti e da limitati dati clinici provenienti da studi in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili limitati dati di sicurezza ed efficacia derivati da studi in aperto in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni. L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore ai 10 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per questa popolazione di pazienti possono essere maggiormente indicate altre formulazioni farmaceutiche. Co-somministrazione con altri medicinali Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione TOVANIRA è un farmaco da somministrare per via orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in un’unica dose e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Effetti epatici Prove di funzionalità epatica devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8). L’atorvastatina deve essere impiegata con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: • Compromissione renale • Ipotiroidismo • Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie • Antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati • Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche. • In età avanzata (età superiore ai 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere considerata in accordo con la presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi. • Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici del farmaco, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, comprese le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici ed è raccomandato monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinchinasi Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause alternative di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento • I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. • Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. • Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri farmaci Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come nel caso di potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della HIV proteasi, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil ed altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina, o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui sia necessaria la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere co-somministrata in formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti dove l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcune letali) in pazienti che ricevono in combinazione acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito di consultare immediatamente un medico se si avvertono sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere re-introdotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, dove è necessario acido fusidico per via sistemica prolungata, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Popolazione pediatrica Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e maturazione sessuale in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione di maturazione complessiva e sviluppo, valutazione di stadio di Tanner, e misurazione di peso e altezza (vedere paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale in seguito all’utilizzo di alcune statine, soprattutto nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi iniziali possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale per cui si rende necessaria una cura formale per il diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e quindi non deve essere un motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali. Eccipienti TOVANIRA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza su atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di farmaci inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina ed aumentare il rischio di miopatia. Tale rischio potrebbe aumentare anche in seguito alla concomitante somministrazione di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 Potenti inibitori del CYP3A4 hanno dimostrato di determinare un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e specifiche informazioni riportate di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e gli inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata, se possibile. Nel caso in cui il trattamento concomitante di questi farmaci ed atorvastatina non possa essere evitato, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere tabella 1). Moderati inibitori del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia in seguito all’uso concomitante di eritromicina e statine. Non sono stati condotti studi di interazione a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina può comportare un aumento dell'esposizione a atorvastatina. Si prenda pertanto in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti quando trattati contemporaneamente con moderati inibitori del CYP3A4. All'inizio del trattamento con l’inibitore od in seguito ad aggiustamenti posologici del dosaggio dell’inibitore, si consiglia un appropriato monitoraggio clinico. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di san Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Non si conosce tuttavia l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti; se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare l’efficacia del trattamento. Inibitori di trasporto Gli inibitori di trasporto (per esempio ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). Non si conosce l’effetto di inibizione dei trasportatori coinvolti nella captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti. Nel caso in cui il trattamento concomitante non possa essere evitato, si consigliano una riduzione del dosaggio ed un monitoraggio clinico per una valutazione di efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico ed atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si utilizzi la dose più bassa di atorvastatina necessaria per raggiungere l'obiettivo terapeutico; il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L'uso di ezetimibe in monoterapia è stato associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può quindi aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe ed atorvastatina. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0.74). Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcune letali) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Effetto di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha determinato un lieve incremento delle concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin Nell’ambito di uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione, pari a circa 1,7 secondi, del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché si siano verificate solo molto raramente interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia precoce, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non è noto quale sia l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni indicate sopra e osservate per gli adulti e le avvertenze nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.Interazioni farmacologiche Tabella 1: Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L’atorvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con atorvastatina in donne incinte. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, l’atorvastatina non deve essere usata in donne incinte o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). A causa della possibile insorgenza di gravi reazioni avverse nell’infante le donne in trattamento con atorvastatina non devono allattare il proprio figlio al seno (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Studi nell'animale hanno dimostrato che atorvastatina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

Dall'analisi dei dati relativi allo studio clinico su atorvastatina controllato con placebo che ha coinvolto 16.066 pazienti (8.755 trattati con Lipitor vs 7.311 trattati con placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane si è osservato che il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha dovuto interrompere la terapia a causa della comparsa di reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo. Le informazioni relative al profilo di reazioni avverse per atorvastatina illustrate nella tabella seguente sono riconducibili a studi clinici effettuati e ad una vasta esperienza di post-marketing. I raggruppamenti di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Comune: rinofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche Molto raro: anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia Non comune: ipoglicemia, aumento ponderale, anoressia Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesiaRaro: neuropatia periferica Patologie dell’occhio Non comune: visione offuscata Raro: alterazioni della visione Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune: tinnito Molto raro: perdita di udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringo-laringeo, epistassi Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea Non comune: vomito, dolore al basso e alto addome, eruttazioni, pancreatite Patologie epatobiliari Non comune: epatite Raro: colestasi Molto raro: insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia a volte complicata da rottura Molto raro: sindrome lupus simile. Non nota: miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere, astenia, dolore al torace, edema periferico, affaticamento, piressia Esami diagnostici Comune: test anomali di funzionalità epatica, aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue Non comune: urine positive per i globuli bianchi Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti erano di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina, sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno avuto un profilo delle esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo, gli eventi avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, a prescindere dalla valutazione della causalità, sono state le infezioni. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione di maturazione complessiva e dello sviluppo, valutazione di stadio di Tanner, e misurazione di peso e altezza. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici è risultato simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina nei pazienti adulti. Il database di sicurezza clinica comprende dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, dei quali 7 avevano un’età inferiore ai 6 anni, 121 avevano un’età compresa tra 6 e 9 anni, e 392 avevano un’età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti. Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • Disfunzione sessuale • Depressione • Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, soprattutto nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). • Diabete Mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², aumento di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

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