Tivicay compresse rivestite con film – 10 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 30 compresse

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 10 mg di dolutegravir. Tivicay 25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 25 mg di dolutegravir. Tivicay 50 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Mannitolo (E421), Cellulose microcristallina, Povidone, Sodio amido glicolato, Sodio stearil fumarato. Rivestimento della compressa Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, Biossido di titanio (E171), Macrogol, Talco, Ossido di ferro giallo (E172) (per le compresse da 25 mg e 50 mg).

Tivicay è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni e di peso corporeo di almeno 14 kg.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

Tivicay deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia Adulti Pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi documentata o clinicamente sospetta La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg per via orale una volta al giorno. Dolutegravir deve essere somministrato due volte al giorno in questa popolazione se co-somministrato con alcuni medicinali (ad esempio, efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina). Fare riferimento al paragrafo 4.5. Pazienti con infezione da HIV-1 con resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (documentata o clinicamente sospetta) La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno. In presenza di resistenza documentata che comprende la mutazione Q148 + ≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, i modelli suggeriscono che può essere preso in considerazione un aumento della dose per i pazienti con limitate opzioni terapeutiche (meno di 2 agenti attivi) a causa della avanzata resistenza a più classi (vedere paragrafo 5.2). La decisione di utilizzare dolutegravir in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1). Adolescenti da 12 a meno di 18 anni e di peso corporeo di almeno 20 kg Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno. In alternativa, se preferibile, possono essere assunti 25 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). In presenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi, non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti. Bambini da 6 a meno di 12 anni e di peso corporeo di almeno 14 kg Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è stabilita sulla base del peso corporeo del bambino (vedere Tabella 1 e paragrafo 5.2). Tabella 1 Raccomandazioni inerenti la dose pediatrica per compresse rivestite con film

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante. Non ingerire l’essiccante. Tivicay 25 mg e 50 mg compresse rivestite con film: Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.

Resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi di particolare interesse La decisione di usare dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi deve tenere conto del fatto che l’attività di dolutegravir è considerevolmente compromessa per ceppi virali con mutazione Q148+≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere paragrafo 5.1). Non è certo in che misura dolutegravir fornisca efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir caratterizzate da rash, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Dolutegravir e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave rash o rash accompagnato da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita. Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerente con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B si deve porre un’attenzione particolare nell’iniziare o mantenere una terapia efficace contro l’epatite B (riferendosi alle linee guida per il trattamento), quando si inizia una terapia con dolutegravir (vedere paragrafo 4.8). Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attento controllo clinico da parte del medico con esperienza nel trattamento di queste malattie associate all’HIV. Interazioni farmacologiche Devono essere evitati i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Questo include la co-somministrazione di medicinali che riducono l’esposizione a dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e agenti inducenti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di S. Giovanni e alcuni medicinali antiepilettici) (vedere paragrafo 4.5). Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45- 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Peso corporeo e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi e il peso in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Lamivudina e dolutegravir Il regime a due farmaci di dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno è stato valutato in due ampi studi randomizzati e in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere paragrafo 5.1). Questo regime è appropriato solo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o a lamivudina. Eccipienti Tivicay contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di dolutegravir Devono essere evitati tutti i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata da UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 3). La co-somministrazione di dolutegravir e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 3). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere Tabella 3). Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 3). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. Nella Tabella 3 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 3 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). Tabella 3: Interazioni farmacologiche

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci. Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con dolutegravir devono essere discussi con la paziente. Gravidanza L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento. L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale). Se una gravidanza è confermata nel primo trimestre mentre viene assunto dolutegravir, si devono discutere con la paziente i benefici e i rischi di continuare dolutegravir o di passare ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale. I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare il rischio di difetti del tubo neurale. In studi di tossicologia riproduttiva animale, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta. Più di 1000 esiti di esposizione durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sull’animale non indicano alcun effetto di dolutegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Al momento esiste un’esperienza limitata sul sovradosaggio di dolutegravir. L’esperienza limitata di singole dosi più alte (fino a 250 mg in soggetti sani) non ha evidenziato alcun sintomo o segno specifico, a parte quelli riportati come reazioni avverse.Ove disponibile, si deve seguire un trattamento come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con un appropriato monitoraggio, se necessario. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato significativamente dalla dialisi.

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più severa, osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva rash ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse emergenti durante il trattamento osservate più comunemente sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a dolutegravir sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000). Tabella 4 Reazioni avverse

043195039