Tibocina 2,5 mg compresse – 2,5 mg compresse 30 compresse in blister pvc/pvdc/al

Ogni compressa contiene: 2,5 mg di tibolone. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 71,06 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Amido di patate; Magnesio stearato (vegetale); Ascorbil palmitato; Lattosio monoidrato.

• Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa. • Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi. Per tutte le donne, la decisione di prescrivere tibolone deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente e, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni, si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

• Gravidanza ed allattamento. • Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto - in uno studio controllato con placebo, tibolone ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella. • Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (ad es. carcinoma endometriale). • Sanguinamento genitale non diagnosticato. • Iperplasia endometriale non trattata. • Tromboembolia venosa in atto o pregressa (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). • Patologie trombofiliche note (ad es.carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4). • Storia di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o Attacco Ischemico Transitorio, TIA). • Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma. • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Porfiria.

Posologia Adulti e anziani La dose è di una compressa al giorno senza interruzioni. Nelle pazienti anziane non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere usata la dose minima efficace, per il minor tempo possibile (vedere anche il paragrafo 4.4). Al trattamento con tibolone non deve essere aggiunto un progestinico. Iniziare la terapia con Tibocina Per il trattamento dei sintomi vasomotori e la prevenzione dell’osteoporosi • Le donne con menopausa naturale devono iniziare il trattamento con Tibocina almeno 12 mesi dopo l’ultimo ciclo mestruale spontaneo. • Le donne con menopausa indotta chirurgicamente possono iniziare il trattamento con Tibocina immediatamente. • Le donne in trattamento con analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), ad esempio, per l’endometriosi, possono iniziare il trattamento con Tibocina immediatamente. Prima di iniziare il trattamento con Tibocina deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare/inatteso, sia nell’ambito della terapia ormonale sostitutiva (TOS) che al di fuori di essa, per il quale non vi sia una causa accertata (vedere paragrafo 4.3). Passaggio da una terapia ormonale sostitutiva (TOS) combinata sequenziale o continua Se la donna proviene da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Tibocina deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente. Se la donna proviene da una TOS con un preparato combinato continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento. Dimenticanza di una dose La dose dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore dall’ora solita di assunzione. In quest’ultima circostanza, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta alla solita ora. La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di emorragia episodica e spotting. Popolazione pediatrica Non pertinente Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere ingerite senza masticarle, con un po’ d’acqua o altra bevanda, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, il tibolone deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e il tibolone deve essere continuato solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio. L’evidenza riguardante il rischio associato con TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane. Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell’endometrio (vedere di seguito e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell’ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS o tibolone deve essere eseguita da parte del medico un’anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (incluso l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Consigliare alle pazienti di riferire al medico o all’infermiera ogni cambiamento nel seno (vedere di seguito “Cancro della mammella“). Devono essere eseguite indagini cliniche, inclusa un’appropriata diagnostica per immagini come ad esempio la mammografia, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono una particolare supervisione Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Tibocina, in particolare: - Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; - Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di primo grado per il cancro della mammella; - Ipertensione; - Epatopatie (es. adenoma epatico); - Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; - Colelitiasi; - Emicrania o cefalea (grave); - Lupus eritematoso sistemico; - Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito); - Epilessia; - Asma; - Otosclerosi. Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei seguenti casi: • Ittero o deterioramento della funzione epatica; • Aumento significativo della pressione arteriosa; • Insorgenza di cefalea di tipo emicranico. Tromboembolia venosa • La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). • Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). • I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI>30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un’immobilizzazione prolungata deve seguire un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda se possibile la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente. • In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è “grave” (ad es., deficit di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o il tibolone sono controindicati. • Le donne che sono già in terapia anticoagulante cronica richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o di tibolone. • Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il medicinale deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. gamba gonfia e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). • In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso. Iperplasia e carcinoma dell’endometrio I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati e randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto il tibolone nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all’aumentare della durata d’uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell’endometrio, misurato con ecografia trans vaginale. Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia episodica e/o spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne devono essere avvisate di riferire qualunque emorragia episodica o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell’endometrio, per escludere forme maligne dell’endometrio. Cancro della mammella L’evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con il tibolone non è conclusiva. Il Million Women Study (MWS), ha identificato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all’impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio è divenuto apparente entro pochi anni dall’uso ed è aumentato con la durata dell’assunzione, tornando invece ai valori di base nell’arco di qualche anno (al massimo cinque), dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Non è stato possibile confermare questi risultati in uno studio riferito al General Practice Research Database (GPRD). Cancro ovarico Il cancro ovarico è molto più raro del cancro della mammella. L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce nel tempo dopo l'interruzione di essa. Alcuni ulteriori studi, compreso lo studio Women’s Health Initiative (WHI), suggeriscono che l’uso di TOS combinata può essere associato a un rischio simile, o un rischio leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Nel Million Women Study è stato mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con l’uso di tibolone era simile al rischio associato con l’uso di altri tipi di TOS. Patologia cardiaca coronarica (CAD) Studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni-progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne in post-menopausa che ricevevano tibolone. Ictus ischemico Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all’età e quindi l’effetto del tibolone è maggiore con l’aumentare dell’età. Altre condizioni • Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. • Tibocina non è per uso contraccettivo. • Il trattamento con tibolone induce una marcata diminuzione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultata dose dipendente. I livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note. • Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere accuratamente monitorate. • Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS poiché sono stati segnalati rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con estrogeni. • Il trattamento con tibolone provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale. I livelli di T3 risultano inalterati. Tibocina riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l’ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante. • L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Poiché il tibolone può aumentare l’attività fibrinolitica del sangue, esso può aumentare l’effetto degli anticoagulanti. Questo effetto è stato dimostrato con il warfarin. Pertanto, le donne trattate contemporaneamente con Tibocina e warfarin devono essere attentamente monitorate soprattutto quando si inizia o si interrompe un trattamento concomitante con Tibocina. Se necessario, si deve aggiustare la dose di warfarin. Le informazioni sulle interazioni farmacocinetiche con tibolone sono limitate. Uno studio in vivo ha mostrato che il trattamento concomitante con tibolone influenza moderatamente la farmacocinetica del midazolam, un substrato 3A4 del citocromo P450. Sulla base di questo dato, ci si può aspettare un’interazione con altri substrati CYP3A4. Dati in vitro sul metabolismo indicano che tibolone e i suoi metaboliti possono inibire CYP2C9, un enzima P450. Grande cautela deve essere usata in caso di associazione di tibolone con altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9. Questo vale soprattutto per i medicinali con intervalli terapeutici stretti come warfarin, fenitoina e tolbutamide. Non sono stati studiati gli effetti di inibizione o induzione del metabolismo del tibolone. A causa del profilo complesso della sostanza, che include diversi metaboliti con effetti diversi, l’effetto di inibizione o induzione del metabolismo del tibolone non può essere previsto. Tuttavia, devono essere considerate su base teorica le seguenti potenziali interazioni: • Composti che inducono enzimi quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina possono aumentare il metabolismo di tibolone e di conseguenza influire sul suo effetto terapeutico. • Preparati a base di erbe contenti l’erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Dal punto di vista clinico un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare ad una diminuzione dell’effetto e a variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.

Gravidanza Il tibolone è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Tibocina, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non vi sono dati clinici sull’impiego d tibolone nelle donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana è sconosciuto. Allattamento Tibocina è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi su animali, tibolone ha dimostrato effetti anti-fertilità (vedere paragrafo 5.3).

La tossicità acuta del tibolone negli animali è molto bassa perciò non ci si aspetta che si manifestino sintomi tossici qualora più compresse vengano assunte simultaneamente. Nei casi di sovradosaggio acuto è possibile che compaiano nausea, vomito e, nelle femmine, sanguinamento vaginale. Non è noto alcun antidoto specifico. Può essere attuato un trattamento sintomatico, se necessario.

Questa sezione descrive gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4.079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di tibolone (1,25 o 2,5 mg) e 3.476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4,5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con tibolone rispetto al placebo. Tabella 1. Effetti indesiderati del tibolone

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