Temozolomide accord 5 mg capsule rigide – 5 mg – capsula rigida – uso orale – bustina – 5 capsule

Ogni capsula rigida contiene 5 mg di temozolomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 168 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula Lattosio anidro Silice colloidale anidra Sodio amido glicolato tipo A Acido tartarico Acido stearico Involucro della capsula: Gelatina Acqua Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Indaco carminio (E132) Inchiostro di stampa: Gommalacca Glicole propilenico Ossido di ferro nero (E 172) Potassio idrossido

Temozolomide Accord è indicato nel trattamento di: - pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia, - pazienti pediatrici dall’età di 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

Temozolomide Accord deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi Temozolomide Accord è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante TMZ è somministrato per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: - Conta assoluta dei neutrofili (CAN) ≥1,5 x 10⁹/l- Conta trombocitica ≥100 x 10⁹/l - Criteri Comuni di Tossicità (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito). Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitavamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella tabella 1.

Flacone Non conservare al di sopra dei 25 °C. Per proteggere il medicinale dall’umidità conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso. Bustina Non conservare al di sopra dei 25 °C. Per proteggere il medicinale dall’umidità conservare nella confezione originale.

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8). Polmonite da Pneumocystis jirovecii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii(PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RTP in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria letale in pazienti trattati con TMZ, in particolare in combinazione con desametasone o con altri steroidi. HBV È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato. Epatotossicità In pazienti trattati con TMZ (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa l’insufficienza epatica fatale. Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica basali. Qualora fossero anormali, la decisione di iniziare il trattamento con temozolomide deve essere presa dal medico valutando il beneficio/rischio inclusa la potenziale insufficienza epatica fatale. Per i pazienti sottoposti ad un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà ciclo. In tutti i pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere valutati dal medico. La tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l’inizio del trattamento con temozolomide. Meningoencefalite erpetica Successivamente alla commercializzazione sono stati osservati casi di meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi con co-somministrazione di steroidi,.Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica: Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi: È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione: Nei pazienti in cui si sia verficato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio: CAN ≥1,5 x 10⁹/l e conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) ed entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finchè CAN sia > 1,5 x 10⁹/l e la conta piastrinica sia > 100 x 10⁹/l. Se CAN si riduce a < 1,0 x 10⁹/l o la conta delle piastrine è < 50 x10⁹/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m², e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m². Popolazione pediatrica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (>70 anni di età) Pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non ha prodotto alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33% nella C_max e del 9% nell’area sotto la curva (AUC). Poichè non si può escludere che la variazione della C_max abbia significato clinico, Temozolomide Accord deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H₂ o fenobarbitale non hanno alterato la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico era associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poichè TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con temozolomide 150 mg/m², (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Accord non deve essere somministrata a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possible, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000, e 1.250 mg/m² (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando reazioni avverse che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria la valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

Riassunto del profilo di sicurezza Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni sono state nausea, vomito, stispi, anoressia, cefalea, affaticabilità, convulsioni ed eruzione cutanea. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni; la frequenza dei valori di laboratorio di Gradi 3-4 è riportata dopo la Tabella 4. In pazienti con glioma in recidiva o progressione, nausea (43%) e vomito (36%) sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito severi è stata pari al 4%. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate durante l’uso post-marketing di TMZ sono elencate nella Tabella 4. Queste reazioni sono classificate in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a <1/10); Non comune (≥1/1.000 a <1/100); Raro (≥1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

039761251