Tasigna capsule rigide – 50 mg capsula rigida uso orale blister pvc/pvdc/alluminio astuccio 120 3×40 capsule

Tasigna 50 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 50 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene 39,03 mg di lattosio monoidrato. Tasigna 150 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 150 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene 117,08 mg di lattosio monoidrato. Tasigna 200 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene 156,11 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Tasigna 50 mg capsule rigide Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Crospovidone Tipo A Poloxamer 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro dell’impressione Gommalacca Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico Ammonio idrossido Tasigna 150 mg capsule rigide Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Crospovidone Tipo A Poloxamer 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro dell’impressione Gommalacca Ferro ossido nero (E172) Alcol n-butilico Glicole propilenico Alcol disidratato Alcol isopropilico Ammonio idrossido Tasigna 200 mg capsule rigide Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Crospovidone Tipo A Poloxamer 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro dell’impressione Gommalacca (E904) Alcol disidratato Alcol isopropilico Alcol butilico Glicole propilenico Soluzione concentrata di ammoniaca Potassio idrossido Ferro ossido rosso (E172)

Tasigna è indicato per il trattamento di: - pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica, - pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica. - pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC. Posologia Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. Posologia per pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo La dose raccomandata è: - 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, - 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia. Posologia per pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo Il dosaggio nei pazienti pediatrici è personalizzato e si basa sulla superficie corporea (mg/m²). La dose raccomandata di nilotinib è 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg) (vedere Tabella 1). Diversi dosaggi di Tasigna capsule rigide possono essere combinati per ottenere la dose desiderata. Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni. Tabella 1 Schema del dosaggio pediatrico di nilotinib 230 mg/m² due volte al giorno

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Mielosoppressione Il trattamento con nilotinib è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3 e 4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QT Nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici. Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici. In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale. Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: - con sindrome congenita del QT lungo - con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. - in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. È consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia. Morte improvvisa In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica. Ritenzione di liquidi e edema In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Eventi cardiovascolari Eventi cardiovascolari sono stati segnalati in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Riattivazione della epatite B La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio speciale dei pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Eleggibilità per l’interruzione del trattamento I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con nilotinib. Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima o seconda linea o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino perdita della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di seconda linea determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL. Esami di laboratorio e monitoraggio Lipidi nel sangue In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con nilotinib, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento, fare riferimento al paragrafo 4.5 poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4. Glucosio nel sangue In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con Tasigna e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento. Interazioni con altri medicinali La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con nilotinib (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). È probabile che l’uso concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con nilotinib, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Effetto del cibo La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con compromissione epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il C_max di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con compromissione epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2). Lipasi sierica È stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con nilotinib e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite. Gastrectomia totale Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con nilotinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Lattosio Tasigna capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Popolazione pediatrica Nei bambini sono state osservate anomalie di laboratorio di aumenti transitori, da lievi a moderati, delle transaminasi e della bilirubina totale ad una frequenza più elevata che negli adulti, indicando un rischio più elevato di epatotossicità nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (livelli di bilirubina e transaminasi epatiche) deve essere monitorata mensilmente o come clinicamente indicato. Aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere gestiti mediante sospensione temporanea di nilotinib, riduzione della dose e/o interruzione di nilotinib (vedere paragrafo 4.2). In uno studio sulla popolazione pediatrica con LMC, in pazienti trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib.

Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide. Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato con il CYP3A4 ritenuto essere il fattore principale che contribuisce al metabolismo ossidativo. Nilotinib è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti. L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4. Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la C_max di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente. È altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica. Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della C_max del 27% e diminuzione dell’AUC₀-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica. In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di Tasigna. Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di Tasigna. Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane). In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e C_max) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib è un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) può essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib. L’associazione di nilotinib con le statine eliminate principalmente dal CYP3A4, può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa rabdomiolisi. Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con il cibo L’assorbimento e la biodisponibilità di nilotinib sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con nilotinib e fino a due settimane dopo la fine del trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Tasigna e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di Tasigna è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state segnalate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 3.422 pazienti trattati con Tasigna in 13 studi clinici nelle indicazioni approvate: pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (5 studi clinici con 2.414 pazienti), pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica e in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti) e pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (2 studi clinici con 69 pazienti). Questi dati aggregati rappresentano 9.039,34 anni-paziente di esposizione. Il profilo di sicurezza di nilotinib è coerente tra le indicazioni. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥15%) dai dati di sicurezza aggregati sono state: eruzione cutanea (26,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%) cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata) (18,6%), artralgia (15,8%), stanchezza (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse derivanti da studi clinici e segnalazioni post-marketing (Tabella 3) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale

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