Taloxa 600 mg/5 ml sospensione orale – 1 flac. sospensione os 230 ml 600 mg/5 ml

Ogni 5 ml di TALOXA sospensione orale contengono 600 mg di felbamato. Eccipiente(i) con effetti noti 1,05 g di sorbitolo (E420) per 5 ml di TALOXA sospensione orale.6,5 mg di metilparaidrossibenzoato (E218) per 5 ml di TALOXA sospensione orale. 1 mg di propilparaidrossibenzoato (E216) per 5 ml di TALOXA sospensione orale. 10 mg di sodio benzoato (E211) per 5 ml di TALOXA sospensione orale. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sorbitolo (E420), glicerolo (E422), cellulosa dispersibile (cellulosa microcristallina + carmellosa sodica), simeticone emulsione, saccarina sodica, metile paraidrossibenzoato (E218), polisorbato 80, propile paraidrossibenzoato (E216), sodio benzoato (E211), Prosweet “G” #859*, acqua purificata. *Composizione di Prosweet “G” #859: glicerolo (E422), vanillina, etilmaltolo

Felbamato non è indicato come trattamento antiepilettico di prima scelta. L’uso di felbamato è raccomandato nelle indicazioni di seguito riportate, dopo un’accurata valutazione del rapporto rischiobeneficio in relazione alla discrasia ematica, in particolar modo alla anemia aplastica ed alla grave epatotossicità. Il rischio potenziale associato all’uso di felbamato deve essere valutato nei confronti dell’assenza di trattamenti medici alternativi. - Terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini di età pari o superiore a 4 anni portatori di sindrome di Lennox-Gastaut e che siano refrattari a tutti gli altri medicinali antiepilettici. Un’accurata valutazione dell’efficacia di felbamato deve essere eseguita dopo 2 o 3 mesi di trattamento. Solo i pazienti che hanno ottenuto significativi miglioramenti clinici nelle convulsioni (per esempio una notevole riduzione nella frequenza delle convulsioni oppure nella loro gravità) durante tale periodo di tempo devono continuare il trattamento con felbamato (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati prima dell’inizio del trattamento dei potenziali rischi associati all’uso di felbamato (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati del fatto che l’uso di felbamato è stato associato ad anemia aplastica e insufficienze epatiche, entrambe condizioni potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4).

Felbamato è controindicato nei pazienti con: - anamnesi di discrasia ematica o disfunzioni epatiche. - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Felbamato deve essere usato solo sotto la sorveglianza di un neurologo oppure di un pediatra con esperienza nel trattamento dell’epilessia. Posologia. SINDROME DI LENNOX-GASTAUT. Dosaggio negli adulti e negli adolescenti di età uguale o superiore a 14 anni. Terapia aggiuntiva con altri medicinali antiepilettici: felbamato somministrato in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o acido valproico può aumentare l’incidenza delle loro reazioni avverse caratteristiche (vedere paragrafo 4.5). Iniziare il trattamento con felbamato alla dose dai 600 mg/die ai 1.200 mg/die, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. All’inizio della somministrazione di felbamato, ridurre le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o acido valproico somministrate congiuntamente, inizialmente del 20-30%. La dose di felbamato può essere aggiustata con incrementi da 600 mg/die a 1.200 mg/die ad intervalli di circa una settimana fino ad un massimo di 3.600 mg/die suddivisi in 3 o 4 somministrazioni giornaliere. È necessario considerare l’aggiustamento delle dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e valproato a seguito di incrementi della dose di felbamato. Tuttavia le interazioni sono dose-dipendenti e soggette a variabilità individuale. Pertanto tutti gli aggiustamenti delle dosi dei medicinali antiepilettici concomitanti devono basarsi non solo sulla concentrazione plasmatica allo steady-state, ma anche sulle osservazioni cliniche. Popolazione pediatrica. Dosaggio pediatrico: bambini da 4 a 11 anni e adolescenti da 12 a 14 anni. Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici: felbamato in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o acido valproico può aumentare l’incidenza delle loro caratteristiche reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Iniziare il trattamento con felbamato alla dose di 7,5 mg/kg/die fino a 15 mg/kg/die, suddivisi in 2 o 3 somministrazioni. All’inizio della terapia con felbamato, ridurre la dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o acido valproico somministrati congiuntamente, inizialmente del 20-30%. Ad intervalli di almeno 1 settimana, la dose di felbamato può essere aggiustata con incrementi da 7,5 mg/kg a 15 mg/kg fino ad un massimo di 45 mg/kg/die (non eccedere la dose giornaliera di 3.600 mg/die) suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Con l’aumentare delle dosi di felbamato è necessario considerare aggiustamenti della dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o valproato. Tuttavia, le interazioni sono dose dipendenti e soggette a variabilità individuale. Perciò tutti gli aggiustamenti delle dosi dei medicinali antiepilettici concomitanti non devono essere basati esclusivamente sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state, ma anche su osservazioni cliniche. La prescrizione di Taloxa sospensione orale deve essere fornita in millilitri (vedere la tabella di conversione sottostante che dà la dose milligrammo in millilitri). Le dosi indicate nella tabella sottostante si applicano soltanto a pazienti di età uguale o superiore a 4 anni. Queste dosi giornaliere devono essere somministrate in dosi suddivise durante il giorno. Tabella 1 Dosi totali giornaliere in ml per differenti regimi di dosaggio e pesi pediatrici. La dose giornaliera deve essere somministrata in due, tre o quattro dosi suddivise durante il giorno (vedere il paragrafo sottostante).

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Informazioni per i pazienti: prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere informati del fatto che l’uso di felbamato è stato associato ad anemia aplastica e insufficienza epatica, entrambe condizioni potenzialmente fatali. Discrasie ematiche: in concomitanza con l’uso di felbamato sono stati riscontrati numerosi gravi effetti secondari di tipo ematologico, tra cui trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, anemia e anemia aplastica. La più grave di queste è l’anemia aplastica, che è stata fatale nel 30% dei casi. L’incidenza è stata valutata all’incirca un caso su 4.000 pazienti trattati, che rappresenta un importante incremento (100 volte maggiore) rispetto alla quota attesa (da 2 a 5 casi per un milione di persone all’anno). Di conseguenza, felbamato deve essere usato solo in pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut refrattaria, quando non sono disponibili trattamenti medici alternativi. I casi di anemia aplastica sono stati osservati dai 2 ai 12 mesi dopo l’inizio del trattamento con felbamato. Tuttavia, il danno alle cellule del midollo osseo che è ritenuto essere il responsabile dell’aplasia può essere presente da settimane a mesi prima. Di conseguenza, anche i pazienti che hanno sospeso la terapia con felbamato permangono a rischio di sviluppo di anemia aplastica ancora per alcuni mesi dopo la sospensione del trattamento. Non è ancora certo se il rischio di sviluppo dell’anemia aplastica cambi con la durata dell’esposizione. Perciò, non può essere escluso che un paziente, che sia stato trattato con felbamato senza segni di anormalità ematologiche per lunghi periodi di tempo, sia a rischio. - Un emocromo completo con formula leucocitaria deve essere effettuato prima dell’inizio del trattamento con felbamato ed ogni 2 settimane durante il trattamento. - Se il risultato dell’emocromo mostra neutropenia (neutrofili < 1.500/mm³) e/o trombocitopenia (piastrine < 150.000/mm³) felbamato deve essere sospeso e il paziente deve essere esaminato attentamente per una possibile anemia aplastica. - Deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei sintomi clinici quali ecchimosi, petecchie, sanguinamento o segni di infezione e/o anemia (stanchezza, debolezza, ecc.). Se questi sintomi sono presenti, deve essere effettuato immediatamente un emocromo completo. Epatotossicità: casi gravi di insufficienza epatica acuta (con esito fatale nel 30% dei casi) sono stati riportati in pazienti che assumevano felbamato. - I test di funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina) devono essere effettuati prima del trattamento con felbamato. I pazienti che presentano un anormale livello di funzionalità epatica non devono essere trattati con felbamato. - Durante il trattamento con felbamato, test di funzionalità epatica devono essere effettuati ogni 2 settimane. I pazienti che sviluppano disfunzioni epatiche clinicamente significative devono sospendere il trattamento con felbamato. - I pazienti che mostrano sintomi quali ittero, anoressia, nausea, vomito e dolori addominali devono effettuare immediatamente i test di funzionalità epatica. Questo medicinale contiene 1,05 g di sorbitolo (E420) per 5 ml di sospensione orale. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. Sorbitolo è una fonte di fruttosio; ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Sorbitolo può causare problemi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo. Felbamato sospensione orale contiene metile e propile paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”. Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato per 5 ml. I pazienti devono essere ben idratati durante l’assunzione di felbamato, per ridurre le probabilità di cristalluria, che è stata riportata molto raramente. Ipersensibilità : - Felbamato deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno dimostrato reazioni da ipersensibilità ad altri carbamati. - Reazioni da ipersensibilità grave, compresi shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee bollose e necrolisi epidermica sono state riportate con la somministrazione di felbamato. Queste reazioni sono state osservate tipicamente da due a tre settimane dopo l’inizio del trattamento. I sintomi comprendevano rash, febbre, gonfiori delle mucose ed anafilassi, leucopenia, trombocitopenia, valori aumentati dei test di funzionalità epatica, artralgia, mialgia e faringite. Nel caso di ipersensibilità a felbamato, si deve interrompere il trattamento ed iniziare una terapia sintomatica adatta. Interruzione di felbamato : i medicinali antiepilettici compreso felbamato generalmente non devono essere mai sospesi bruscamente a causa di un possibile aumento della frequenza delle crisi. Tuttavia, se la gravità dell’evento(i) avverso(i) giustifica una sospensione immediata la si deve effettuare sotto un’attenta supervisione del medico. In pazienti in cui è stato interrotto per grave(i) evento(i) avverso(i), felbamato non deve essere risomministrato. Aumento della frequenza delle convulsioni : come descritto per altri medicinali antiepilettici, alcuni pazienti possono andare incontro ad un aumento della frequenza delle convulsioni o all’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un medicinale antiepilettico concomitante od un effetto paradosso. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati verso placebo con medicinali antiepilettici ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con felbamato. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Felbamato altera le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed acido valproico e/o dei loro metaboliti. Per ridurre la probabilità di possibili reazioni indesiderate dovute ad interazioni farmacologiche, le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed acido valproico devono essere ridotte come necessario, basandosi sulle osservazioni cliniche e se possibile sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state (vedere paragrafo 4.2). Effetti di felbamato su altri medicinali antiepilettici. Carbamazepina : felbamato diminuisce la concentrazione plasmatica di carbamazepina allo steadystate di circa il 25%, mentre si osservano livelli crescenti di carbamazepina epossido di circa il 50%. Fenitoina : felbamato inibisce la clearance di fenitoina in modo dose-dipendente. La concentrazione plasmatica di fenitoina può aumentare dal 20% al 60%. Fenobarbital : felbamato alla dose di 1.200 mg BID aumenta l’AUC del fenobarbital del 25% circa. Acido valproico : felbamato a dosi di 600 mg o 1.200 mg BID aumenta la concentrazione plasmatica allo steady-state di valproato in modo dose-dipendente, lineare. Con la dose inferiore di felbamato, la AUC e la concentrazione minima allo steady-state di valproato aumentavano rispettivamente del 28% e del 18%; questi valori aumentavano in modo proporzionale alla dose più elevata di felbamato. Clonazepam, oxcarbazepina, vigabatrin e lamotrigina : sebbene felbamato a dosi di 1.200 mg ogni 12 ore produceva variazioni statisticamente significative nella farmacocinetica di clonazepam, lamotrigina e vigabatrin, queste modifiche erano minime e potevano non essere clinicamente rilevanti. Non è stata osservata nessuna variazione della farmacocinetica del metabolita attivo monoidrossilato della oxcarbazepina. Poiché una interazione farmacodinamica di felbamato con ognuno di questi medicinali non può essere esclusa, gli aggiustamenti posologici devono essere basati sempre su risposta clinica e tollerabilità. Effetti di altri medicinali antiepilettici su felbamato. Carbamazepina/Fenitoina/Fenobarbital : quando carbamazepina o fenitoina vengono cosomministrati con felbamato, la riduzione nella concentrazione plasmatica allo steady-state di felbamato può avvicinarsi al 20%. La somministrazione contemporanea di fenobarbital provoca la riduzione del 35% delle concentrazioni minime di felbamato allo steady-state. Acido valproico : valproato sembra dotato di effetti minimi sulla clearance di felbamato; tuttavia in uno studio si sono rilevate concentrazioni minime allo steady-state di felbamato circa del 50% più elevate di quelle ottenute con felbamato in monoterapia. Interazioni fra felbamato e medicinali non-antiepilettici. Contraccettivi orali : il felbamato riduceva del 42% l’AUC del gestodene e del 13% l’AUC dell’etinilestradiolo nelle donne trattate con un’associazione a basso dosaggio di contraccettivi orali. L’efficacia e la tollerabilità di contraccettivi orali può essere alterata. Altre combinazioni non sono state studiate. Effetti di felbamato sul citocromo P450: È stato dimostrato che il felbamato è un substrato per CYP3A4 e CYP2E1, ma l’inibizione di queste vie di metabolizzazione minori non fa prevedere conseguenze sulla farmacocinetica.

Donne in età fertile: Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate precauzioni contraccettive durante il trattamento e fino ad 1 mese dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza: La sicurezza d’uso di questo medicinale in gravidanza non è stata stabilita. Gli studi di riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato alcun danno per il feto imputabile al felbamato, tuttavia si è osservato passaggio placentare di felbamato (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta negli esseri umani, e data la potenziale soppressione del midollo osseo fetale e l’epatotossicità, felbamato non deve essere utilizzato in donne in età fertile che non utilizzano adeguate precauzioni contraccettive e nelle donne in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Rischio correlato all’epilessia e ai farmaci antiepilettici in generale: Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. La necessità del trattamento con farmaci antiepilettici deve essere valutata quando una donna sta pianificando una gravidanza. Deve essere evitata l’interruzione improvvisa della terapia con farmaci antiepilettici nelle donne in trattamento per l’epilessia, in quanto ciò può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la donna e per il bambino non ancora nato. È preferibile l’utilizzo della monoterapia alla dose minima efficace laddove possibile, poiché la terapia multipla con farmaci antiepilettici può essere associata ad un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici associati. Allattamento: Il felbamato viene escreto nel latte materno. Pertanto, a causa del potenziale rischio di epatotossicità e di soppressione del midollo osseo indotta da felbamato, nei bambini che ricevono latte materno, felbamato non deve essere somministrato a donne in allattamento. Fertilità: Studi di riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato compromissione della fertilità imputabile al felbamato.

Durante il programma clinico i pazienti che sono stati trattati inavvertitamente con sovradosaggi di felbamato variabili da 4.000 a 12.000 mg/die come parte di terapia aggiuntiva o come monoterapia hanno riportato eventi avversi di gravità da lieve a moderata. Questi comprendevano capogiri, stipsi, porpora, cefalea, nausea, vomito, diminuzione del peso corporeo, febbre, otite media, sonnolenza e leggera tachicardia (100 bpm). Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 40.000 mg di felbamato. La maggior parte dei pazienti è guarita completamente. Gli eventi avversi comprendevano atassia, nistagmo, diplopia, agitazione, cristalluria o coma. Morti sono state segnalate in pazienti che avevano assunto dosi eccessive di più medicinali contemporaneamente, incluso il felbamato. In caso di sovradosaggio si devono impiegare misure di supporto generale. Non è noto se felbamato sia eliminabile con la dialisi.

Felbamato è associato ad un’aumentata incidenza di discrasie ematiche (vedere paragrafo 4.4), compresa l’anemia aplastica. Altri eventi avversi gravi di tipo ematologico includono rari casi di trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia o combinazioni delle stesse, inclusa la pancitopenia. Alcuni di questi sono stati riportati come parte di una reazione di ipersensibilità acuta (vedere paragrafo 4.4). Con l’uso di felbamato sono stati riportati alcuni casi di epatite grave, inclusa insufficienza epatica acuta con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici nei pazienti adulti trattati con felbamato come terapia aggiuntiva e considerati correlati alla terapia sono elencati nella tabella seguente, suddivisi per classe sistemica-organica e frequenza.

030822011