Sintrom compresse – 4 mg compresse 20 compresse quadrisecabili

Sintrom 1 mg compresse Principio attivo: ogni compressa contiene acenocumarolo 1 mg Eccipienti con effetti noti: Lattosio (20 mg) Sintrom 4 mg compresse Principio attivo: ogni compressa contiene acenocumarolo 4 mg Eccipienti con effetti noti: Lattosio (304,4 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Sintrom 1 mg compresse : silice colloidale anidra; ipromellosa; lattosio; magnesio stearato; amido di mais; talco. Sintrom 4 mg compresse : silice colloidale anidra; lattosio; magnesio stearato; amido di mais; amido di mais pregelatinizzato.

Trattamento e prevenzione di affezioni tromboemboliche.

- Ipersensibilità nota all’acenocumarolo, ai derivati cumarinici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza. - Nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6 “Fertilità, gravidanza e allattamento”). - Pazienti incapaci di cooperazione e non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento. Sintrom è controindicato anche in tutti gli stati patologici nei quali il rischio di emorragia è maggiore del possibile beneficio clinico, per esempio: - diatesi emorragica e/o discrasia ematica; - subito prima o dopo interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale, nonché operazioni oftalmiche e chirurgia traumatizzante con ampia esposizione di tessuti; - ulcera peptica o in presenza di emorragia nel tratto gastrointestinale, nel tratto urogenitale o nel sistema respiratorio, nonché in caso di emorragie cerebrovascolari, pericardite acuta e versamenti pericardici, ed endocardite batterica; - grave ipertensione; - grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”); - grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”); - aumentata attività fibrinolitica come dopo operazioni su polmoni, prostata, utero e nelle pancreatiti acute; - grave insufficienza circolatoria con stasi epatica. Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti acenocumarolo, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di acenocumarolo (vedere paragrafo 4.5).

Posologia Popolazione generale La sensibilità agli anticoagulanti varia da paziente a paziente e può anche fluttuare nel corso del trattamento. Pertanto è essenziale effettuare regolari analisi del tempo di protrombina (PT)/Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio = INR) e adattare la posologia sulla base dei risultati forniti da tali analisi. Se ciò non è possibile, Sintrom non deve essere utilizzato. La posologia giornaliera dovrebbe essere sempre prescritta come una dose singola. Per l'adattamento del dosaggio alle varie condizioni cliniche, vedere i paragrafi 4.4 e 4.5. Sintrom è disponibile in forma di compresse da 1 e 4 mg. Per l'assunzione di basse dosi si consiglia di utilizzare le compresse da 1 mg che consentono una maggiore accuratezza del dosaggio. Dosaggio iniziale Il dosaggio di Sintrom deve essere individualizzato. La dose iniziale usuale di Sintrom è tra 2 mg/die e 4 mg/die senza la somministrazione di una dose di carico, se i valori di PT/INR prima dell'inizio del trattamento sono entro valori normali. Il trattamento può anche essere iniziato con una dose di carico, di solito 6 mg il primo giorno seguiti da 4 mg il secondo giorno. Se i valori iniziali di PT/INR sono al di fuori del range di normalità, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Pazienti anziani (≥ 65 anni), pazienti con malattie epatiche o insufficienza cardiaca grave con congestione epatica, o pazienti malnutriti possono richiedere dosi più basse all’inizio del trattamento e nel periodo di mantenimento (vedere paragrafo 4.4). Iniziando dalla seconda o terza dose di Sintrom e fino a quando lo stato coagulativo non si sia stabilizzato entro il range prefisso, la misurazione di PT/INR deve essere eseguita giornalmente. L’intervallo tra i test può successivamente essere prolungato, sulla base della stabilità dei risultati di PT/INR. Si raccomanda di eseguire i prelievi per i test di laboratorio sempre nello stesso momento della giornata. Terapia di mantenimento ed analisi della coagulazione La dose di mantenimento varia da paziente a paziente e la sua appropriatezza deve essere verificata individualmente sulla base dei valori di PT/INR. I valori di PT/INR devono essere rilevati ad intervalli regolari, cioè almeno una volta al mese. La dose di mantenimento si posiziona normalmente tra 1 e 8 mg/die in base al singolo paziente, alla malattia di base, all’indicazione clinica ed all’intensità di anticoagulazione desiderata. In base all’indicazione clinica, l’intensità ottimale di anticoagulazione o il range prefisso si trova generalmente a valori di INR compresi tra 2,0 e 3,5 (vedere Tabella 1). In casi individuali possono essere richiesti valori di INR superiori, fino a 4,5. Tabella 1 - INR * raccomandato per la terapia anticoagulante orale

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

La somministrazione di Sintrom durante l’allattamento richiede cautela (vedere paragrafo 4.6). Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata bisogna esercitare cautela poiché anche la sintesi dei fattori della coagulazione può essere alterata o potrebbe esservi una sottostante disfunzione piastrinica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.1). L’uso in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale A causa della possibilità di accumulo di metaboliti in presenza di funzione renale compromessa, bisogna esercitare cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’uso in pazienti con compromissione renale grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza cardiaca In caso di grave insufficienza cardiaca, si deve adottare uno schema posologico ridotto e frequenti controlli di laboratorio, poiché l'attivazione o la gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione può venire ridotta in caso di congestione epatica (vedere paragrafo 4.2). Allo stadio di ricompensazione, tuttavia, può essere necessario elevare il dosaggio.Malattie ematologiche Si deve esercitare particolare cautela in pazienti che presentano una nota o sospetta deficienza di proteina C o di proteina S in quanto la somministrazione di acenocumarolo è stata associata a necrosi di tessuto (vedere paragrafo 4.8). Calcifilassi La calcifilassi è una rara sindrome di calcificazione vascolare con necrosi cutanea, associata a elevata mortalità. Tale affezione si osserva principalmente in pazienti in dialisi affetti da malattia renale allo stadio terminale oppure in pazienti con fattori di rischio noti quali deficit di proteina C o S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Rari casi di calcifilassi sono stati riferiti in pazienti che assumevano antagonisti della vitamina K, incluso Sintrom, anche in assenza di malattia renale. Qualora fosse diagnosticata calcifilassi, deve essere iniziata una terapia adeguata e presa in considerazione l’interruzione del trattamento a base di Sintrom Emorragia Sintrom può causare sanguinamento maggiore (incluso shock emorragico e ipovolemico) o sanguinamento fatale. I fattori di rischio per il sanguinamento includono l’ elevata intensità di anticoagulazione (INR> 4.0), l’ età ≥ 65 anni, storia di valori di INR altamente variabili, storia di sanguinamento gastrointestinale, ipertensione, malattie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, anemia, neoplasie, traumi, insufficienza renale e terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Il monitoraggio regolare dell'INR deve essere eseguito su tutti i pazienti trattati. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulla popolazione pediatrica e non sono note la dose ottimale, la sicurezza e l'efficacia in tale popolazione. Uso negli anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni), si raccomanda particolare attenzione e un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina e dell’INR (vedere paragrafo 4.2). È necessaria una stretta sorveglianza medica nei casi in cui condizioni o malattie possono ridurre il legame alle proteine di Sintrom, ad esempio, tireotossicosi, tumori, malattie renali, infezioni e infiammazione. I disturbi dell'assorbimento gastrointestinale possono alterare l'effetto anticoagulante di Sintrom. Durante il trattamento con anticoagulanti le iniezioni intramuscolari possono causare ematomi e sono pertanto controindicate. Le iniezioni endovenose e sottocutanee non portano a tali complicazioni. Trattamento in corso di operazioni diagnostiche, odontoiatriche e chirurgiche Alcune procedure diagnostiche (angiografia, puntura lombare) dentali o chirurgiche possono necessitare dell'interruzione o della modifica della dose della terapia con SINTROM. Si devono considerare i rischi e i benefici in caso di interruzione della terapia con SINTROM, anche per brevi periodi. L'INR deve essere determinato immediatamente prima di ogni procedura. Nei pazienti che sono sottoposti a procedure minimamente invasive che devono essere anticoagulati prima, durante o immediatamente dopo tali procedure, un aggiustamento della dose del SINTROM al fine di mantenere l'INR al livello più basso dell'intervallo terapeutico può consentire con sicurezza il mantenimento dell'anticoagulazione. Durante il trattamento con Sintrom è consigliabile che i pazienti portino con sè un tesserino che, in caso di incidenti, avverta della terapia anticoagulante in corso. Farmacogenetica La variabilità genetica in particolare in relazione ai geni che codificano per le proteine CYP2C9 e VKORC1 può influenzare significativamente la dose di acenocumarolo necessaria ad ottenere l’effetto clinico desiderato. Se è nota un'associazione con questi polimorfismi è necessario adottare la massima cautela (vedere anche paragrafo 5.2). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Sintrom contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Ci sono molte possibili interazioni tra i cumarinici e gli altri farmaci. I meccanismi coinvolti in tali interazioni includono: disturbi dell'assorbimento, inibizione o induzione del sistema di metabolismo enzimatico (principalmente CYP2C9, vedere anche paragrafo 5) e ridotta disponibilità della vitamina K necessaria per la gamma-carbossilazione dei fattori del complesso protrombina. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con più di un meccanismo. Ogni terapia può comportare il rischio di interazioni sebbene non tutte le interazioni siano significative. Di qui la necessità di attenta sorveglianza e di frequenti esami della coagulazione (generalmente due volte alla settimana) quando si prescriva per la prima volta un qualsiasi farmaco in combinazione con Sintrom o nel caso si sospenda un farmaco somministrato contemporaneamente. Interazioni per cui l’uso concomitante non è raccomandato Effetti degli altri farmaci su acenocumarolo I seguenti farmaci potenziano l'effetto anticoagulante di acenocumarolo e/o alterano l’emostasi e quindi aumentano il rischio di emorragia: • anticoagulanti (riguardo l’uso di eparina in situazioni che richiedono anticoagulazione rapida, vedere paragrafo 4.2); • antiaggreganti piastrinici; • trombolitici; • farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS); • inibitori della ricaptazione della serotonina. L'uso di Sintrom associato a tali sostanze non è pertanto consigliato. In caso di impiego in combinazione con questi farmaci, devono essere eseguiti con maggiore frequenza i test di coagulazione. Interazioni da tenere in considerazione È stato segnalato un aumento dell'INR nei pazienti che assumono glucosamina e antagonisti della vitamina K per via orale. I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K per via orale devono pertanto essere attentamente monitorati al momento dell’inizio o della conclusione della terapia con glucosamina. I seguenti farmaci possono potenziare l’effetto anticoagulante di acenocumarolo: Allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (quali amiodarone, chinidina, propafenone), antibatterici (quali clindamicina, penicilline, cefalosporine di seconda e terza generazione, cloramfenicolo, macrolidi, fluorochinoloni, neomicina, tetracicline), cimetidina, disulfiram, acido etacrinico, fibrati, glucagone, derivati imidazolici (es. metronidazolo e, anche quando somministrato localmente, miconazolo), paracetamolo, statine, sulfonamidi, compreso co-trimoxazolo (=sulfametoxazolo+trimetoprim), sulfaniluree (quali tolbutamide e clorpropamide), ormoni tiroidei (compresa destrotirossina), tamoxifene, tramadolo, inibitori di pompa protonica, agenti procinetici (cisapride), antiacidi (magnesio idrossido) e viloxazina, 5-fluorouracile e analoghi, vitamina E, corticosteroidi (quali desametasone, metilprednisolone, prednisone). Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti dell’acenocumarolo riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K. I seguenti farmaci possono diminuire l’effetto anticoagulante di acenocumarolo: Aminoglutetimide, farmaci antineoplastici (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturici, carbamazepina, colestiramina (vedere paragrafo 4.9), inibitori dell’HIV proteasi, griseofulvina, contraccettivi orali, rifampicina e diuretici tiazidici, bosentan. Poiché né la gravità, né i primi sintomi di interazioni possono essere previsti, i pazienti che assumono Sintrom, specialmente se affetti da disfunzioni epatiche, devono limitare l'uso di alcol. Effetti di acenocumarolo su altri farmaci Durante il trattamento concomitante con derivati idantoinici (come la fenitoina), può aumentare la concentrazione sierica dell'idantoina. Durante il concomitante trattamento con i derivati della sulfanilurea può aumentare l'effetto ipoglicemizzante di tali farmaci. Interazioni con il CYP450 Alcuni isoenzimi del CYP450 sono coinvolti nel metabolismo dell’acenocumarolo. Pertanto: • Gli inibitori del CYP2C9 hanno il potenziale di aumentare l'effetto (incremento dell'INR) dell’acenocumarolo, aumentando l'esposizione all’acenocumarolo. • Gli induttori del CYP2C9, 2C19, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuire l'effetto (diminuzione dell'INR) dell’acenocumarolo, diminuendo l'esposizione all’ acenocumarolo. Componenti dietetici ricchi in vitamina K I componenti dietetici ricchi in vitamina K possono antagonizzare gli effetti dell’acenocumarolo. Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l'aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del SINTROM. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l'effetto di SINTROM (ad esempio il coenzima Q10, l'erba di San Giovanni, il ginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire con SINTROM attraverso interazioni con il CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginko, idraste, erba di San Giovanni). La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell'INR qualora venga iniziata o sospesa l'assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe. Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito.

Gravidanza Sintrom, come altri derivati cumarinici, può essere associato a malformazioni congenite dell'embrione. Sintrom è quindi controindicato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3) o in quelle che potrebbero iniziare una gravidanza. Le donne in età fertile devono adottare efficaci misure contraccettive durante il trattamento con Sintrom. Allattamento Sintrom passa nel latte materno, le quantità sono limitate. La decisione di allattare al seno deve essere considerata con cautela e può includere test di coagulazione e valutazione dello stato di vitamina K nei neonati, prima di consigliare la donna di allattare. Le donne che stanno allattando e che sono trattate con Sintrom devono essere monitorate attentamente per assicurarsi che i valori raccomandati di PT/INR non siano superati. Quando si allatta, al neonato deve essere dato per profilassi 1 mg di vitamina K1 la settimana. Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’uso di Sintrom e sui suoi effetti sulla fertilità nell’uomo.

Mentre le dosi singole, anche molto elevate, in genere non sono pericolose, le manifestazioni cliniche del sovradosaggio possono verificarsi durante l'uso prolungato di dosi giornaliere più elevate di quelle necessarie per il trattamento. Segni e sintomi La sensibilità del singolo paziente agli anticoagulanti orali, l'entità del sovradosaggio e la durata del trattamento influiscono sulla manifestazione e sulla gravità degli effetti. Le emorragie in vari organi sono la manifestazione più importante del quadro clinico. Esse possono prendere la forma di emorragie cutanee (80%), ematuria (52%), epistassi, ematemesi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento vaginale, sanguinamento alle giunture, ematomi, sanguinamento gengivale. Ulteriori sintomi includono tachicardia, ipotensione, disturbi circolatori dovuti alla perdita ematica, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. Gli esami di laboratorio rivelano un valore estremamente alto di PT/INR, un pronunciato prolungamento del tempo di ricalcificazione o di protrombina, e alterazioni alla gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X. Trattamento La necessità, o l’auspicabilità, del trattamento con sciroppo di ipecacuana, lavanda gastrica in aggiunta a carbone attivo e somministrazione di colestiramina è controversa. I benefici di questi trattamenti rispetto al rischio di sanguinamento devono essere valutati in ogni paziente. Emergenza e misure di supporto In caso di grave emorragia, a qualsiasi livello di INR, i fattori della coagulazione possono essere riportati ai valori normali mediante somministrazione di sangue intero fresco o di concentrati plasmatici congelati, concentrato del complesso protrombinico o fattore ricombinante VIIa integrato con vitamina K1. Antidoto La vitamina K1 (fitomenadione) può antagonizzare l'effetto inibitorio di Sintrom sulla gamma-carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K entro 3-5 ore. In caso di emorragie clinicamente non significative (INR < 4,5), come breve epistassi o piccoli ematomi isolati, spesso è sufficiente una temporanea riduzione o l’omissione di una dose di Sintrom. In caso di INR elevato (INR 4,5-9) con sanguinamento non significativo, omettere una o due dosi di Sintrom e somministrare oralmente 1-2,5 mg di vitamina K₁, specialmente nei pazienti con un maggiore rischio emorragico. In caso di INR elevato (INR > 9) con sanguinamento non significativo, interrompere la terapia con Sintrom e somministrare oralmente 2,5-5 mg di vitamina K₁. In caso di evidenza di emorragia significativa (a qualsiasi livello di INR), interrompere la terapia con Sintrom ed iniettare 5-10 mg di vitamina K₁ per via endovenosa, molto lentamente (ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto). In caso di emorragia Sintrom può essere risomministrato quando l’INR è nel range prefisso.

Le reazioni avverse (Tabella 2) sono elencate secondo le classi di sistema-organo in MedDRA. Nell’ambito di ogni classe sistema-organo, le reazioni avverse sono classificate secondo frequenza, le reazioni più frequenti per prime. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni reazione avversa, viene anche fornita la categoria di frequenza corrispondente utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune: (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 - <1/100); raro (≥ 1/10.000 - < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Emorragia L’ emorragia in vari organi è un evento avverso comune associato a Sintrom; la comparsa è correlata al dosaggio, all'età del paziente ed alla natura della malattia di base. Tabella 2

011782012