Simvastatina eg compresse rivestite con film – 40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio anidro. Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro. Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 298,0 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato, talco. Film di rivestimento: Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco.

Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 – Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente – Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) – Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). – Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Posologia L’intervallo di dosaggio è di 5–80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati col trattamento a dosi più basse e quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è usualmente di 10–20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del C–LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20–40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare Il dosaggio abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante Simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono simvastatina in concomitanza con fibrati, oltre a gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (Vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pazienti con insufficienza renale Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Anziani Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi nella Fase Tanner II e superiore e ragazze che sono almeno un anno post–menarca, 10–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose raccomandata iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti a dieta ipolipidica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina. L’intervallo di dose è 10–40 mg/die; la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate secondo l’obiettivo della terapia consigliata, come consigliato dalle raccomandazioni pediatriche del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Si devono fare aggiustamenti di dose a intervalli di 4 settimane o più. L’esperienza di simvastatina nei bambini in età prepuberale è limitata. Modo di somministrazione Uso orale

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

Miopatia/rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG–CoA riduttasi nel plasma. Come con altri inibitori del HMG–CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In studi clinici dove 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (approssimativamente 60%) di questi facenti parte di studi con follow–up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente di 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi clinici i pazienti sono stati controllati attentamente e alcuni medicinali che hanno provato interazione sono stati esclusi. In uno studio clinico in cui sono stati trattati pazienti con storia di infarto miocardico con simvastatina 80 mg al giorno (follow–up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto al 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante i successivi anni di trattamento è stata dello 0,1% circa. (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C–LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usato una dose più bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco–farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). Ridotta funzione delle proteine di trasporto La ridotta funzione delle proteine epatiche di trasporto OATP può aumentare l’esposizione sistemica di simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è del 1,5%. Il rischio relativo è 0.3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio–beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina a singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5–7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili. Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: – Anziani (età ≥ 65 anni) – Sesso femminile – Disfunzione renale – Ipotiroidismo non controllato – Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari – Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato – Abuso di alcool. In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento. Durante il trattamento Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono severi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. Un più elevato tasso di miopatia è stata osservato in pazienti titolati al dosaggio di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni della CK in quanto possono essere utili per individuare i casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio preverrà miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i prodotti medicinali (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certi dosaggi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem e alcune dosi di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere il paragrafo 4.5). Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. L’uso di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia con simvastatina e altri fibrati, eccetto il fenofibrato (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. La simvastatina non deve essere co–somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co–somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co–somministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2–5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG–CoA reduttasi e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), ciascuno dei quali può causare miopatia quando somministrato da solo. I medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell’altro medicinale viene aumentata. In una analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico in corso, una commissione indipendente di controllo di sicurezza ha identificato una incidenza superiore al previsto di miopatia nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare le dosi di 40 mg o superiori) somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con statine è dose–dipendente, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti la niacina non è raccomandato nei pazienti cinesi. Non è noto se vi sia un aumentato del rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina co–somministrata con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina. Effetti epatici Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi). Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con simvastatina. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione del trattamento. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee–guida nazionali. Malattia renale interstiziale Sono stati riportati casi di malattia interstiziale renale con alcune statine, compresa la simvastatina, specialmente con una terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non riproduttiva e peggioramento della condizione generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta malattia interstiziale renale per un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei pazienti con 10–17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico controllato in adolescenti maschi nella Fase Tanner II e superiore e nelle ragazze che erano almeno un anno post–menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo delle esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione. In questo studio limitato controllato, non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita e maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. (Vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1.). Le femmine adolescenti dovrebbero essere consigliate su adeguati metodi contraccettivi durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata superiore a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni di età, né in bambini in età prepuberale e in ragazze premenarca. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati a simvastatina in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni prescritte per l’interazione degli agenti sono riassunte nella tabella che segue (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni di medicinali associati all’incremento di miopatia/rabdomiolisi

Gravidanza Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG–CoA riduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG–CoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con Simvastatina od altri inibitori della HMG–CoA reduttasi strettamente correlati, differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

Fino ad oggi sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post–marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Nel caso dell’HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel caso del 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari". Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: Molto comune (≥1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema emolinfopoietico: Raro: anemia. Disturbi psichiatrici Molto raro: insonnia Non nota: depressione Disturbi del sistema nervoso: Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica, polineuropatia periferica. Molto raro: compromissione della memoria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non nota: patologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Disturbi dell’apparato gastrointestinale: Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Disturbi dell’apparato epatobiliare: Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale Disturbi cutanei e del tessuto sottocutaneo: Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Disturbi del sistema muscolo–scheletrico e del tessuto connettivo: Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari. * In studi clinici, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs 0,02% rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non nota: disfunzione erettile. Disturbi generali e a livello della sede di somministrazione: Raro: astenia. È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus–simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici: Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gammaglutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4). Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compreso simvastatina. Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina. Queste alterazioni cognitive sono state segnalate con tutte le statine. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine: – Disturbi del sonno, inclusi incubi – Disfunzione sessuale – Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento di trigliceridi, storia di ipertensione). Popolazione pediatrica In uno studio di 48 settimane che coinvolge bambini e adolescenti (ragazzi in Fase Tanner II e superiore e ragazze di almeno un anno post–menarca) di 10–17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e di tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale, non sono noti. Non ci sono dati sufficienti attualmente disponibili dopo un anno di trattamento. (Vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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