Simvastatina aurobindo compresse rivestite con film – 10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Butilidrossianisolo (E 320) Acido ascorbico (E 300) Acido citrico monoidrato (E 330) Cellulosa microcristallina (E 460a) Amido di mais pregelatinizzato Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E 470B) Rivestimento della compressa Ipromellosa (E 464) Idrossipropilcellulosa (E 463) Titanio diossido (E 171) Talco (E 553b) Ferro ossido giallo (E 172) - (Per 10/20 mg) Ferro ossido rosso (E 172) - (Per 10/20/40 mg)

Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con manifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Malattie epatiche in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). • Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). • Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). • In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Simvastatina Aurobindo > di 40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Posologia L’intervallo del dosaggio è di 5-80 mg al giorno per via orale somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento con dosi più basse e quando ci si aspettano benefici che prevalgano sui rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Aurobindo. La dose usuale iniziale è di 10-20 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono una forte riduzione delle LDL-C (più del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose raccomandata di simvastatina è di 40 mg al giorno somministrati alla sera. In questi pazienti Simvastatina Aurobindo deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Simvastatina Aurobindo, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzione cardiovascolare La dose usuale di Simvastatina Aurobindo è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Terapia concomitante Simvastatina Aurobindo è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve essere fatta o più di 2 ore prima o più di 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono Simvastatina Aurobindo in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 20 mg al giorno (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Danno renale Nei pazienti con danno renale moderato non sono necessarie modifiche del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, introdotte con cautela. Uso nei pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Popolazione pediatrica Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la consueta dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno la sera. Bambini e adolescenti devono essere messi a dieta standard per diminuire il colesterolo prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve continuare durante il trattamento con simvastatina. Il range di dosaggio raccomandato è 10-40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è 40 mg al giorno. Le dosi devono essere individualizzate in base all’obiettivo terapeutico raccomandato come consigliato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). L’aggiustamento deve essere fatto ad intervalli di 4 settimane o più. L’esperienza di simvastatina nell’età pre-puberale è limitata. Modo di somministrazione Simvastatina Aurobindo va somministrata per via orale. Simvastatina Aurobindo può essere somministrata come dose singola alla sera.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

Miopatia/rabdomiolisi La simvastatina, così come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale [ULN]. La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi con esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma (cioè livelli elevati di simvastatina e di acido simvastatinico nel plasma), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie del trasportatore (vedere paragrafo 4.5). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico nel quale 41.413 pazienti sono stati trattati con la simvastatina, 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza della miopatia è stata approssimativamente lo 0,03%, lo 0,08% e lo 0,61% a 20, 40 e 80 mg al giorno rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocano interazioni. In uno studio clinico in cui i pazienti con una storia di infarto miocardico erano trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio anni 6.7), l’incidenza della miopatia era approssimativamente 1.0% in confronto allo 0.02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Approssimativamente metà di questi casi di miopatie si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ogni anno successivo al trattamento era approssimativamente dello 0.1% (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastatina Aurobindo deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa. Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a medicinali interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una alta dose (80 mg) di simvastatina è di circa l’1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è 1,5%. Il rischio relativo è 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C deve essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, devono essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Determinazione dei livelli di creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione del valore. Qualora i livelli basali della CK siano significativamente elevati (>5 x ULN), i livelli devono essere misurati di nuovo dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o ai quali la dose di simvastatina sta per essere aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza senza causa evidente. Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: • pazienti anziani (età ≥ 65 anni); • genere femminile; • compromissione renale; • ipotiroidismo non controllato; • storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; • precedente storia di tossicità muscolare con una statina o un fibrato; • abuso di alcol. In tali situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente sofferto di disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se insorgono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di un esercizio fisico intenso, questi livelli si riscontrano essere significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, anche se i livelli di CK sono <5 x ULN, si deve considerare l’interruzione della terapia. Se si sospetta miopatia per qualunque altra ragione, il trattamento deve essere interrotto. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, allora si può considerare l’eventuale reintroduzione della statina o di una statina alternativa a dosi più basse e con uno stretto monitoraggio. Un tasso più elevato di miopatia è stato osservato in pazienti trattati con la dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate misurazioni periodiche della CK, in quanto possono risultare utili per identificare casi di miopatia subclinica. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che questo controllo preverrà la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore e nei casi in cui intervenga una qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni fra medicinali (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide con simvastatina. Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso contemporaneo della simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il corso del trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. L’uso di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia con simvastatina e altri fibrati, eccetto il fenofibrato (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve agire con cautela quando viene prescritto il fenofibrato con la simvastatina, in quanto entrambi i medicinali possono causare miopatia se somministrati da soli. La simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o prima di 7 giorni dal termine della terapia con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di cosomministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2). La simvastatina è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) trasportatrice di efflusso. La somministrazione concomitante di prodotti inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di simvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno), ognuno dei quali può causare miopatia se somministrato da solo. In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die). Pertanto i medici valutando la terapia combinata di simvastatina con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i benefici potenziali ed i rischi e devono controllare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e quando la dose di ogni medicinale è aumentata. Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all’1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina. Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (es. simvastatina) co-somministrati con daptomicina. Occorre prestare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Effetti epatici Negli studi clinici, in pochi pazienti adulti che assumevano la simvastatina si sono verificati aumenti persistenti (fino a >3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti è stato interrotto il trattamento con la simvastatina, generalmente i livelli delle transaminasi sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento. Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento, quando clinicamente indicato. I pazienti sottoposti a titolazione fino al dosaggio di 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione fino alla dose di 80 mg, e in seguito periodicamente (per es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione nei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in questi pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento evidente, in particolare se raggiungono valori 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi). Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Simvastatina Aurobindo, interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con Simvastatina Aurobindo. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono quantità di alcool sostenute. Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (<3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con la simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare con alcune statine inclusa la simvastatina, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse secca ed aggravamento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di 10-17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico di ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno. Pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di effetti avversi generalmente simile a quelli di pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti maschi o femmine, o qualsiasi effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Le ragazze devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età < a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento > di 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla crescita fisica, intellettuale e sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti più giovani di 10 anni di età, né nei bambini prima dell’età puberale né nelle ragazze prima dell’età del menarca. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido simvastatinico e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle potenziali interazioni con simvastatina e/o la potenziale alterazione di enzimi o trasportatori e possibili aggiustamenti di dose e posologia. Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo di fibrati. Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali di ciascun medicinale. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co-somministata con dosi di niacina che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza Simvastatina Aurobindo è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite dovute all’esposizione intrauterina di inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, in una analisi di circa 200 gravidanze, seguite in modo prospettico, esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è stata comparabile a quella riscontrata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o superiore di anomalie congenite rispetto all’incidenza di base. Nonostante non vi siano evidenze che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti in trattamento con la simvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, generalmente, l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui rischi a lungo termine associati a ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Simvastatina Aurobindo non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino di essere incinte. Il trattamento con Simvastatina Aurobindo deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fin quando non sia stato accertato che la donna non è in gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Simvastatina Aurobindo non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell’uomo. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi da sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. In caso di sovradosaggio, non esiste un trattamento specifico. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati durante studi clinici e/o segnalati dopo l’immissione in commercio, sono classificate in base alla valutazione del tasso di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine e controllati verso placebo, in particolare lo studio HPS (Heart Protection Study) e lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo eventi avversi gravi come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili, in base alla valutazione del rapporto di causalità, come correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”. Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono stati sovrapponibili tra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. La frequenza di interruzione dovuta agli effetti indesiderati è stata simile (4,8% nei pazienti trattati con la simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con il placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina. Sono state riscontrate transaminasi elevate (>3 x ULN, confermato da test ripetuto) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con il placebo. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come segue: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: anemia. Disturbi psichiatrici Molto raro: insonnia. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Molto raro: deterioramento della memoria. Patologie dell’occhio Raro: visione offuscata, compromissione della vista. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota: malattia polmonare interstiziale (vedere sezione 4.4). Patologie gastrointestinali Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale. Disturbi del sistema immunitario Molto raro: anafilassi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Molto raro: eruzioni lichenoidi da farmaci. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: miopatia* (compresa miosite), rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) con o senza insufficienza renale acuta, mialgia, crampi muscolari. * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs 0,02% rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Molto raro: rottura muscolare. Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno mediata (IMNM)**. ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno mediata (IMNM), una miopatia autoimmune durante o dopo il trattamento con alcune statine. La IMNM è caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammmazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non noto: disfunzione erettile. Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: astenia. In casi rari è stata segnalata una sindrome apparente da ipersensibilità che ha incluso alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici Raro: aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4). Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa Simvastatina Aurobindo. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati con alcune statine: • Disturbi del sonno, compresi incubi • Disfunzione sessuale • Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Popolazione pediatrica In uno studio di 48 settimane effettuato su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Simvastatina Aurobindob è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale, e sessuale. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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