Signifor 40 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile – 40 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile uso intramuscolare polvere flaconcino (vetro) 40 mg/solvente siringa preriempita (vetro) 2 ml 1 flaconcino + 1 siringa preriempita

Un flaconcino contiene 40 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Poli(D,L–lattide–co–glicolide) (50–60:40–50) Poli(D,L–lattide–co–glicolide) (50:50) Solvente Sodio carmellosa Mannitolo Poloxamer 188 Acqua per preparazioni iniettabili

Signifor è indicato per il trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica severa (Child Pugh C).

Posologia La dose iniziale raccomandata è 40 mg di pasireotide ogni 4 settimane. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg per i pazienti nei quali i livelli dell’ormone della crescita (GH) e/o del fattore di crescita insulino–simile (IGF–1) non sono completamente controllati dopo 3 mesi di trattamento con Signifor alla dose di 40 mg. La gestione di sospette reazioni avverse o di una risposta eccessiva al trattamento (IGF–1 < limite inferiore di normalità) può richiedere una temporanea riduzione della dose di Signifor. La dose può essere ridotta temporaneamente o permanentemente con decrementi di 20 mg. Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥65 anni) I dati riguardo l’uso di Signifor nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissone renale Sulla base di dati limitati in pazienti con compromissione renale, non è richesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 20 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.2). La dose massima raccomandata per questi pazienti è di 40 mg ogni 4 settimane. Signifor non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Signifor nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Signifor deve essere somministrato con un’iniezione intramuscolare profonda da un operatore sanitario esperto. La sospensione di Signifor deve essere essere preparata immediatamente prima della somministrazione. La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare.

Metabolismo del glucosio Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide. Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). Il grado e la frequenza di iperglicemia osservati nei due studi registrativi in pazienti affetti da acromegalia era più alto con l’uso di Signifor per uso intramuscolare rispetto al controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda). In un’analisi combinata dei due studi registrativi, l’incidenza globale di reazioni avverse correlate a iperglicemia era del 58,6% (tutti i gradi) e del 9,9% (Grado 3 e 4 Common Toxicity Criteria) per Signifor per usointramuscolare rispetto al 18,0% (tutti i gradi) e 1,1% (Grado 3 e 4 CTC) per il controllo attivo. Nello studio registrativo con pazienti non adeguatamente controllati con un altro analogo della somatostatina, la percentuale di pazienti non precedentemente trattati con agenti anti–diabetici che ha richiesto l’inizio della terapia anti–diabetica durante lo studio è stata del 17,5% e del 16,1% nel braccio Signifor 40 mg e 60 mg rispetto al 1,5% nel braccio del controllo attivo; nello studio registrativo con pazienti che non hanno ricevuto in precedenza nessun trattamento medico, la percentuale di pazienti che ha richiesto l’inizio della terapia anti–diabetica durante lo studio era 36% nel braccio Signifor rispetto al 4,4% nel braccio del controllo attivo. Nei pazienti con acromegalia che hanno manifestato iperglicemia, questa è risultata generalmente rispondente alla terapia anti diabetica. Le riduzioni di dose o la sospensione del trattamento con pasireotide dovuta all’iperglicemia sono state non frequenti negli studi clinici con pasireotide. L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina e delle incretine (ad esempio glucagon–like peptide–1 [GLP–1] e del glucose–dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A_1c [FPG/HbA_1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide. Il monitoraggio del FPG/HbA_1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti. L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi tre mesi ed in seguito periodicamente, in modo clinicamente appropriato, così come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime quattro o sei settimane. Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA_1c 3 mesi dopo la fine del trattamento. Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia. Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5). I pazienti con scarso controllo glicemico (come definito da valori di HbA_1c >8% durante la terapia antidiabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). In pazienti con scarso controllo glicemico, devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide. Test epatici In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e dopo le prime due o tre settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato. I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati frequentemente fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre–trattamento. La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a 3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della birilubina superiore a 2 x ULN. Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione. Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate al pasireotide. Eventi cardiovascolari correlati Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio–antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5). In due studi dedicati su volontari sani effettuati con la formulazione per uso sottocutaneo, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG. Il significato clinico di questo prolungamento non è noto. Gli studi clinici di fase III in pazienti con acromegalia non hanno identificato differenze clinicamente significative negli eventi di prolungamento del QT tra pasireotide per uso intramuscolare e gli analoghi della somatostatina che sono stati testati come controllo attivo. Tutti gli eventi avversi correlati al QT sono stati transitori e si sono risolti senza intervento terapeutico. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta in nessuno studio clinico con pasireotide. Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli: – con sindrome congenita del QT lungo. – con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. – che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5). – con ipopotassiemia e/o ipomagnesia. Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor. È consigliabile il monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc 21 giorni dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia. Ipocortisolismo Il trattamento con Signifor può portare ad una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Sono stati riportati casi non frequenti di ipocortisolismo in studi clinici con pasireotide in pazienti con acromegalia. È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor. Colecisti ed eventi correlati La colelitiasi è una reazione avversa nota associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica. Ormoni pituitari Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dal GH e/o IGF–1. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T₄ libero, ACTH/cortisolo) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato. Effetti sulla fertilità femminile I benefici terapeutici della riduzione dei livelli di ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione del fattore di crescita insulino–simile (IGF–1) in pazienti di sesso femminile affette da acromegalia potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se nessario, un’adeguata contraccezione durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.6). Anomalie della coagulazione I pazienti con significativi incrementi dei valori del tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina sono stati esclusi dagli studi clinici con pasireotide in quanto la sicurezza della combinazione con questi anticoagulanti non è stata stabilita. Se non può essere evitato l’uso concomitante di anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina con Signifor per uso intramuscolare, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per le alterazioni nei loro parametri di coagulazione (PT e PTT) e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza.

Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su pasireotide L’influenza del verapamil inibitore P–gp sulla farmacocinetica del pasireotide somministrato per iniezione sottocutanea è stata studiata in uno studio di interazione farmaco–farmaco su volontari sani. Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del pasireotide (tasso o grado di esposizione). Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su altri medicinali Il pasireotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina. La somministrazione concomitante di pasireotide e ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenere i livelli terapeutici. Interazioni farmacodinamiche attese Medicinali che prolungano l’intervallo QT Il pasireotide deve essere usato con cautela nei pazienti che stanno assumendo in concomitanza medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dronedarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antibatterici (eritromicina endovena, pentamidina iniettabile, claritromicina, moxifloxacina), alcuni antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, tiapride, amilsulpride, sertindolo, metadone), alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), antimalarici (ad esempio clorochina, alofantrina, lumefantrina), alcuni antifungini (chetoconazolo, eccetto nello shampoo) (vedere anche paragrafo 4.4). Medicinali per la bradicardia Il monitoraggio clinico della frequenza cardiaca, in particolare all’inizio del trattamento, è raccomandato nei pazienti che ricevono in concomitanza con pasireotide medicinali per la bradicardia, come beta–bloccanti (ad esempio metoprololo, carteololo, propanololo, sotalolo), inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio rivastigmina, fisostigmina), alcuni calcio–antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem, bepridil), alcuni antiaritmici (vedere anche paragrafo 4.4). Insulina e medicinali antidiabetici Può essere richiesto un aggiustamento della dose (diminuzione o incremento) di insulina e dei medicinali antidiabetici (ad esempio metformina, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) quando sono somministrati in concomitanza con pasireotide (vedere anche paragrafo 4.4).

Gravidanza Vi è una limitata quantità di dati relativi all’uso di pasireotide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali in cui il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pasireotide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato l’escrezione di pasireotide nel latte (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor. Fertilità Non è noto se il pasireotide abbia effetti sulla fertilità umana. Studi nei ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sui parametri di riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3).

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, come suggerito dalle condizioni cliniche del paziente, fino alla risoluzione dei sintomi.

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza è stata basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto pasireotide per uso intramuscolare e 72 per uso sottocutaneo) in studi di fase I, II e III. Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per grado e frequenza più alti di iperglicemia osservati con pasireotide per uso intramuscolare. Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥1/10) dai dati di sicurezza raccolti dagli studi di fase III C2305 e C2402 sono state (in ordine decrescente): diarrea (più comune nello studio C2305), colelitiasi, iperglicemia (più comune nello studio C2402) e diabete mellito. Reazioni avverse di grado 3 e 4 secondo il Common Toxicity Criteria sono state per lo più correlate all’iperglicemia. Tabella delle reazioni avverse Le analisi combinate delle reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi degli studi C2305 e C2402 sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). Tabella 1 Reazioni avverse per termine preferito con pasireotide per uso intramuscolare nei due studi di fase III in pazienti con acromegalia

042032146