Sibillette 2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film – 2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film 1×28 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Compresse bianche (attive): Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo. Compresse verdi (placebo): La compressa rivestita con film non contiene principi attivi. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 45,28 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 37,26 mg di lattosio anidro e 0,003 mg di Giallo Tramonto FCF lacca d’alluminio (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compresse rivestite con film bianche (attive) Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa (tipo 2910) Talco Potassio poliacrilato Magnesio stearato Rivestimento: Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Compresse rivestite con film verdi (placebo) Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio anidro Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento: Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Indigotina lacca d’alluminio (E132) Giallo chinolina lacca d’alluminio (E104) Ossido di ferro nero (E172) Giallo tramonto FCF lacca d’alluminio (E110)

Contraccezione orale. Trattamento dell’acne moderata dopo fallimento di terapie topiche idonee o di trattamento antibiotico orale in donne che hanno scelto di usare un contraccettivo orale. La decisione di prescrivere Sibillette deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Sibillette e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati, COC (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati quando sia presente una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Qualora una di queste condizioni si manifesti per la prima volta durante l’utilizzo di COC, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. - Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV). - Tromboembolia venosa - TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]). - Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S. - Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4) - Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). - Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA). - Tromboembolia arteriosa - tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris). - Malattia cerebrovascolare - ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)). - Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante). - Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali. - Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come: - diabete mellito con sintomi vascolari - ipertensione grave - dislipoproteinemia grave - Pancreatite in atto o pregressa se associata ad ipertrigliceridemia grave; - Grave patologia epatica in atto o in anamnesi fino a che i valori degli esami di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma; - Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o in anamnesi; - Neoplasie sostenute da steroidi sessuali accertate o sospette (es. degli organi genitali o del seno); - Perdite ematiche vaginali prive di diagnosi; - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sibillette è controindicato per l’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir o medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Modo di somministrazione Uso orale. Posologia Come prendere Sibillette Ogni compressa deve essere presa quotidianamente per 28 giorni consecutivi. Le compresse devono essere assunte tutti i giorni alla stessa ora circa, se necessario con un poco di liquido, secondo l’ordine indicato sulla confezione del blister. Ogni confezione successiva viene iniziata il giorno dopo aver preso l’ultima compressa della confezione precedente. Il sanguinamento da sospensione inizia di solito durante il secondo o terzo giorno che si è iniziato a prendere le compresse di placebo ed è possibile che non sia cessato prima che venga iniziata la successiva confezione. Il miglioramento dell’acne generalmente ha luogo dopo almeno tre mesi di trattamento e un ulteriore miglioramento è stato segnalato dopo sei mesi di trattamento. Le donne devono essere valutate 3-6 mesi dopo l’inizio del trattamento e poi periodicamente per stabilire la necessità di proseguire il trattamento. Come iniziare l’assunzione di Sibillette Nessun uso precedente di un contraccettivo ormonale (durante l’ultimo mese): L’uso di Sibillette deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione). Passaggio da un altro contraccettivo orale combinato (COC) La donna deve iniziare ad assumere Sibillette preferibilmente il giorno dopo aver preso l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del suo COC precedente, ma al più tardi il giorno seguente l’usuale intervallo libero senza compresse o con placebo del suo precedente COC. Passaggio da un anello vaginale o da un cerotto transdermico La donna deve cominciare ad usare Sibillette preferibilmente il giorno della rimozione dell’ultimo anello o cerotto della confezione, ma al più tardi quando sarebbe dovuta avvenire la successiva applicazione. Passaggio da un metodo contraccettivo basato unicamente sul progesterone (pillola contenente solo progesterone, iniezione, impianto o dispositivo intrauterino rilasciante progesterone (IUS)) Se precedentemente si assumeva la mini-pillola, il cambiamento può essere effettuato in un qualsiasi giorno della settimana; il passaggio da un impianto o da uno IUS deve essere fatto nel giorno stesso della rimozione e il passaggio da un contraccettivo iniettabile deve essere fatto nel giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione. In tutti questi casi è necessario l’uso aggiuntivo di un metodo barriera per i primi 7 giorni di assunzione di Sibillette. Dopo un aborto avvenuto nel primo trimestre: La donna può iniziare la terapia immediatamente. In questo caso, non sono necessarie misure anticoncezionali aggiuntive. Dopo il parto o dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre: Le donne devono essere avvisate di iniziare ad utilizzare Sibillette in un periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l’aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, la donna deve usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni. Comunque, se avesse già avuto rapporti sessuali, deve essere esclusa una gravidanza prima dell’effettivo inizio dell’uso del COC oppure la paziente deve attendere il suo primo ciclo mestruale. Per l’allattamento vedere il paragrafo 4.6. Gestione delle compresse dimenticate È possibile ignorare le compresse verdi di placebo dall’ultima fila del blister. Comunque, le stesse devono essere eliminate per evitare di prolungare inconsapevolmente la fase delle compresse placebo. La seguente raccomandazione si riferisce unicamente alla dimenticanza delle compresse attive bianche. Se la donna ritarda l’assunzione di una qualsiasi compressa di meno di 12 ore, la compressa deve essere assunta immediatamente. La donna deve prendere le compresse successive alla solita ora. La protezione anticoncezionale non viene ridotta. Se la donna ritarda l’assunzione di una qualsiasi compressa di più di 12 ore, la protezione anticoncezionale può essere ridotta. La gestione delle compresse dimenticate può seguire le seguenti due regole fondamentali: • l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni; • un’assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni è richiesta per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamico-ipofisario-ovarico. Di conseguenza, nella pratica giornaliera si può consigliare quanto segue: Settimana 1 La paziente deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. In aggiunta, deve usare un metodo di barriera come il profilattico per i seguenti 7 giorni. Se c’è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine all’intervallo senza compressa, tanto maggiore è il rischio di gravidanza. Settimana 2 La paziente deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. A condizione che la paziente abbia assunto le sue compresse correttamente nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. Comunque, se non fosse questo il caso o se si fosse dimenticata di più di una compressa, la donna dovrà essere avvisata di adottare delle precauzioni aggiuntive per 7 giorni. Settimana 3 Il rischio di riduzione dell’affidabilità è considerevole a causa dell’imminente intervallo di 7 giorni di compresse placebo. Comunque, modificando il programma di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione anticoncezionale. Aderendo ad una delle due opzioni seguenti, pertanto, non vi è alcun bisogno di ricorrere a precauzioni contraccettive aggiuntive, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima dimenticanza la paziente abbia preso correttamente tutte le compresse. Se così non fosse, deve seguire la prima di queste due opzioni e adottare anche ulteriori precauzioni per i successivi 7 giorni. • La paziente deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora finché le compresse attive non saranno finite. Le 7 compresse verdi di placebo devono essere eliminate. La successiva confezione blister deve essere iniziata immediatamente. È improbabile che la paziente abbia un’emorragia da interruzione prima del completamento della sezione delle compresse attive della seconda confezione, tuttavia si può verificare la comparsa di qualche macchia di sangue (spotting) o di metrorragia da interruzione nei giorni di assunzione delle compresse. • Si può anche consigliare alla paziente di interrompere l’assunzione delle compresse attive appartenenti all’attuale confezione blister. Deve prendere allora le compresse verdi di placebo fino a 7 giorni, compresi i giorni in cui si è dimenticata di prendere le compresse, e poi deve continuare con la successiva confezione blister. Se la paziente dimentica le compresse e successivamente non va incontro a sanguinamento da interruzione durante il primo intervallo di compresse placebo, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Avvertenze in caso di disturbi gastrointestinali In caso di disturbi gastrointestinali, l’assorbimento dei principi attivi può non essere completo e devono essere adotatte misure anticoncezionali aggiuntive. Se si verifica vomito entro 3-4 ore dopo l’assunzione della compressa rivestita con film, una nuova compressa attiva (in sostituzione) deve essere presa il prima possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, risulta applicabile l’avvertenza riguardante le compresse dimenticate, così come descritta nella sezione 4.2. Se la donna non desidera cambiare il suo normale schema di assunzione delle compresse, deve prendere la/le compressa/e extra da un’altra confezione blister. Come rimandare un’emorragia da interruzione Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione blister di Sibillette evitando di prendere le compresse placebo appartenenti alla sua attuale confezione. La durata del ritardo può venire protratta a piacere fino all’utilizzazione completa delle compresse attive della seconda confezione. Nel corso della durata del periodo di estensione la donna può andare incontro a metrorragia da interruzione o a comparsa di spotting. La regolare assunzione di Sibillette verrà poi ripresa dopo la fase di 7 giorni delle compresse placebo. Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana diverso da quello del suo attuale schema, si può consigliare alla donna di accorciare l’intervallo senza compresse di quanti giorni desidera. Più breve è l’intervallo, più alta è la probabilità che non abbia un’emorragia da interruzione ma che invece accusi metrorragia da interruzione e la comparsa di spotting durante la confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione). Informazioni aggiuntive per popolazioni speciali di pazienti Bambini e adolescenti Sibillette è indicato solo dopo il menarca. Pazienti anziani Non pertinente. Sibillette non è indicato dopo la menopausa. Pazienti affetti da compromissione epatica Sibillette è controindicato nelle donne con disturbi epatici gravi (vedere paragrafo 4.3). Pazienti affetti da compromissione renale Sibillette non è stato studiato in pazienti affetti da compromissione renale. I dati disponibili non implicano una modifica del trattamento in questa popolazione di pazienti.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare il blister nel cartone esterno o nell’astuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Sibillette deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Sibillette debba essere interrotto. Nel caso di una trombosi sospetta o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Si deve iniziare un’adeguata alternativa anticoncezionale data la teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). Disturbi di circolazione Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Altri prodotti come Sibillette possono presentare fino a 1,6 volte questo livello di rischio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli con un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda: - il rischio di TEV associato a Sibillette, - il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio - e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 mcg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilupperanno una TEV in un anno. Si stima che su 10.000 donne che usano un COC a basso dosaggio contenente levonorgestrel, circa 6 ^[1] svilupperanno una TEV in un anno. Si stima[2] che su 10.000 donne che usano un COC contenente dienogest e etinilestradiolo, da 8 a 11 donne svilupperanno una TEV in un anno. Il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno Molto raramente, in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente nelle donne con fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Sibillette è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Nota: per identificare potenziali interazioni si devono consultare le informazioni sulla prescrizione dei medicinali assunti in concomitanza. Interazioni farmacodinamiche L’uso concomitante con i medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, o glecaprevir/pibrentasvir può aumentare il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Sibillette devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (ad es. la contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione Sibillette può essere ripreso 2 settimane dopo aver terminato il trattamento con questo regime di associazione. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su Sibillette Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali con conseguente aumento dell’eliminazione degli ormoni sessuali e quindi sanguinamento da rottura e/o perdita di efficacia contraccettiva. Gestione L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva di solito entro poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica l’induzione enzimatica può proseguire fino a 4 settimane. Trattamento a breve termine Le donne in trattamento con medicinali che causano induzione degli enzimi epatici devono utilizzare temporaneamente un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo insieme al COC. Il metodo di barriera deve essere usato per l’intera durata della somministrazione concomitante del medicinale e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene assunto oltre la fine delle compresse attive della confezione del COC, le compresse placebo devono essere gettate e la confezione successiva del COC deve essere iniziata subito. Trattamento a lungo termine Nelle donne in trattamento a lungo termine con medicinali ad induzione degli enzimi epatici, si raccomanda un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile. Sostanze che aumentano l’eliminazione dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), quali: Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, e medicinali contenenti il rimedio erboristico erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Sostanze con effetti variabili sull’eliminazione dei COC Molti inibitori della proteasi dell’HIV/HCV e molti inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, così come le associazioni, possono entrambi aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, quando vengono somministrati in concomitanza con i COC. Queste alterazioni in alcuni casi possono può essere clinicamente rilevante. Pertanto, per identificare potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione correlata, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione dei medicinali assunti in concomitanza per l’HIV/HCV. In caso di qualsiasi dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono usare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo. Sostanze che riducono la clearance dei COC (inibitori enzimatici) La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici non è chiara. L’uso concomitante di potenti inibitori enzimatici di CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico o di entrambi. È stato dimostrato che per etoricoxib a dosi di 60-120 mg/die le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo aumentano di 1,4 o 1,6 volte, se vengono assunti in concomitanza COC che contengono 35 microgrammi di etinilestradiolo. Effetti di Sibillette su altri medicinali I COC possono influenzare il metabolismo di altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina). Sulla base di studi in vitro, l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di dienogest è improbabile quando usato alle dosi terapeutiche. I dati clinici suggeriscono che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati di CYP1A2 e porta a un aumento lieve (ad es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) delle concentrazioni plasmatiche. Altre forme d’interazione Esami di laboratorio L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra cui i parametri biochimici del fegato, della tiroide e della funzione renale e surrenale, così come i livelli plasmatici di proteine (con funzioni di trasporto), quali la globulina a cui si legano i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i valori normali di riferimento.

Gravidanza Sibillette non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Sibillette, il medicinale deve essere sospeso immediatamente. Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano fatto uso di un COC prima della gravidanza nè effetti teratogeni quando il COC era stato assunto inavvertitamente durante la gravidanza. Gli studi animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati di questi studi negli animali, non può essere escluso un effetto ormonale indesiderato dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza generale con i COC durante la gravidanza non ha fornito evidenze di effetti indesiderati nell’uomo. L’aumento del rischio di TEV nel periodo dopo il parto deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Sibillette (vedere paragrafo 4.2. e 4.4). Allattamento L’allattamento può essere influenzato dai COC, dato che possono ridurre la quantità del latte materno ed alterarne la composizione. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti con il latte durante l’uso dei COC. Queste quantità possono avere un effetto sul bambino. Pertanto, Sibillette non deve essere usato fino al completo svezzamento del bambino.

La tossicità orale acuta del sovradosaggio con etinilestradiolo e dienogest è molto bassa. Se, ad esempio, un bambino assume numerose compresse di Sibillette contemporaneamente, i sintomi di tossicità sono pertanto improbabili. I sintomi che possono probabilmente manifestarsi in questi casi sono: nausea e vomito e, in ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. In generale non è necessario un trattamento specifico; se necessario il trattamento deve essere di supporto.

Le frequenze degli effetti indesiderati durante l’uso di 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo per la contraccezione orale negli studi clinici (N=4.942) sono riassunti nella seguente tabella. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: Le percentuali di frequenza vengono definite come “comune” (≥1/100, <1/10), “non comune” (≥1/1000, <1/100) e “raro” (≥1/10.000, <1/1000). Effetti indesiderati aggiuntivi che si sono verificati solo durante gli studi post-marketing e la cui frequenza non può essere definita sono elencati sotto la frequenza “non nota”. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

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