Roactemra 162 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita – 162 mg – soluzione iniettabile – uso sottocutaneo – siringa preriempita 0,9 ml (vetro) – 4 siringhe preriempite

Tocilizumab in formulazione sottocutanea (SC) viene somministrato con l’ausilio di una siringa preriempita monouso dotata di dispositivo di sicurezza per l’ago (PFS+NSD). Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs, dell’AIGp e/o dell’ACG. La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. RoActemra può essere autoiniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow-up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione. I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa (EV) alla somministrazione SC devono procedere alla somministrazione della prima dose SC al momento della successiva dose EV programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. A tutti i pazienti trattati con RoActemra deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente. Occorre valutare l’idoneità del paziente o del genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o il genitore/tutore a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4). Posologia AR La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana. Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con RoActemra formulazione endovenosa a RoActemra formulazione sottocutanea a dose fissa. Deve essere rispettato l'intervallo di somministrazione di una volta a settimana. I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. ACG La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi con dosaggio a scalare. RoActemra può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi. RoActemra in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4). In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dalla discrezione del medico e dall’opinione del paziente. AR e ACG Correzioni della dose dovute ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). • Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorio	Azione
Da >1 a 3 volte sopra il limite di norma (Upper Limit of Normal, ULN)	Modificare la dose di DMARD (AR) o di agenti immunomodulatori (ACG) concomitanti, se appropriato.
	Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la frequenza del dosaggio di RoActemra a un'iniezione ogni due settimane o interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate.
	Riprendere con un'iniezione settimanale o ogni due settimane, secondo quanto clinicamente appropriato.
Da >3 a 5 volte ULN	Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a <3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da >1 a 3 volte ULN).
	Per incrementi persistenti >3 volte ULN (confermati da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4), sospendere RoActemra.
>5 volte ULN	Sospendere RoActemra

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 10⁹/L.

Valori di laboratorio (cellule x 109/L)	Azione
ANC >1	Mantenere la dose.
ANC da 0,5 a 1	Interrompere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere RoActemra alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.
ANC <0,5	Sospendere RoActemra

• Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcL)	Azione
Da 50 a 100	Interrompere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la conta piastrinica è >100 x 10³/mcl riprendere RoActemra alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.
<50	Sospendere RoActemra

AR e ACG Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente RoActemra salta una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva. Se un paziente che sta assumendo RoActemra a settimane alterne dimentica una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato. Popolazioni particolari Anziani: Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni. Compromissione renale: Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti. Compromissione epatica: RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio. Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di RoActemra nei bambini con meno di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. RoActemra può essere usato in monoterapia o in combinazione con MTX. Pazienti affetti da AIGs La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 1 anno è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con RoActemra. Pazienti affetti da AIGp: La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio (AIGs e AIGp) Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica. Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. • Anomalie negli enzimi epatici

Valore di laboratorio	Azione
Da > 1 a 3 volte ULN	Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
	In caso di aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere il trattamento con RoActemra fino alla normalizzazione dei livelli di ALT/AST.
Da > 3 a 5 volte ULN	Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
	Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni di cui sopra (da > 1 a 3 volte ULN).
> 5 volte ULN	Interrompere il trattamento con RoActemra.
	La decisione di interrompere il trattamento con RoActemra nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Valore di laboratorio (cellule x 109/L)	Azione
ANC > 1	Mantenere la dose.
ANC da 0,5 a 1	Sospendere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la ANC si innalza a > 1 x 109/L, riprendere il trattamento con RoActemra.
ANC < 0,5	Interrompere il trattamento con RoActemra.
	La decisione di interrompere il trattamento con RoActemra nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta piastrinica

Valore di laboratorio (cellule x 10³/mL)	Azione
Da 50 a 100	Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
	Sospendere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la conta piastrinica è > 100 x 10³/mL, riprendere il trattamento con RoActemra.
< 50	Interrompere il trattamento con RoActemra.
	La decisione di interrompere il trattamento con RoActemra nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp. La sicurezza e l’efficacia di RoActemra in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite. I dati disponibili con la formulazione IV suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con RoActemra. Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo. Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente RoActemra salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo. Se un paziente che sta assumendo RoActemra a settimane alterne salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quella seguente il giorno programmato successivo. Se un paziente affetto da AIGp dimentica un’iniezione sottocutanea di RoActemra e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, la dose dimenticata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti. Se un paziente ha dimenticato un’iniezione sottocutanea di RoActemra e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose programmata oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare RoActemra, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista. Modo di somministrazione RoActemra è per uso sottocutaneo. Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi RoActemra. L’intero contenuto (0,9 mL) della siringa preriempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra. La siringa preriempita non deve essere agitata. Le istruzioni complete relative alla somministrazione di RoActemra in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza deriva dai 4510 pazienti esposti a RoActemra negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR dell’adulto (n = 4009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sull’AIGp (n = 240) e sull’AIGs (n = 112). Il profilo di sicurezza di RoActemra in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato. Le ADR più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT. Le più gravi reazioni avverse sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità. Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse Le ADR osservate con RoActemra nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti trattati con RoActemra

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Categorie di frequenze con termini preferiti
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie aeree superiori	Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster	Diverticolite
Patologie del sistema emolinfopoietico		Leucopenia, neutropenia ipofibrinogenemia
Disturbi del sistema immunitario				Anafilassi (fatale)1, 2, 3
Patologie endocrine			Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercolesterolemia*		Ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, capogiro
Patologie dell’occhio		Congiuntivite
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse, dispnea
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, ulcerazione della bocca, gastrite	Stomatite, ulcera gastrica
Patologie epatobiliari				Danno epatico da farmaci, epatite, ittero. Molto raro: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea, prurito, orticaria		Sindrome di Stevens-Johnson³
Patologie renali e urinarie			Litiasi renale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazione in sede di iniezione	Edema periferico, reazioni di ipersensibilità
Esami diagnostici		Transaminasi epatiche aumentate, peso aumentato, bilirubina totale aumentata*

*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto) ¹ Vedere paragrafo 4.3 ² Vedere paragrafo 4.4 ³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a TCZ negli studi clinici. Uso sottocutaneo AR La sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I. SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di RoActemra 162 mg somministrato ogni settimana rispetto a RoActemra 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. La sicurezza e l’immunogenicità osservate con RoActemra somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1). Nei bracci s.c. è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v. Reazioni correlate al sito di iniezione Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di RoActemra in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.). Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia. Immunogenicità Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 625 pazienti trattati con RoActemra 162 mg ogni settimana al fine di rilevare anticorpi anti-RoActemra. Dei cinque pazienti (0,8%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-RoActemra, tutti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra. Un paziente è risultato positivo al test per l’isotipo IgE (0,2%). Nello studio SC-II, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 434 pazienti trattati con RoActemra 162 mg a settimane alterne al fine di rilevare anticorpi anti-RoActemra. Dei sette pazienti (1,6%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-RoActemra, sei (1,4%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra. Quattro pazienti sono risultati positivi al test per l’isotipo IgE (0,9%). Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Anormalità ematologiche: Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale. Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L e la comparsa di infezioni gravi. Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL. Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale. Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL). AIGs (s.c.) Il profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs. In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedere paragrafo “Effetti indesiderati” di cui sopra). Infezioni Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con RoActemra s.c. è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con RoActemra e.v. Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR) Nello studio sulla formulazione s.c. (WA28118), complessivamente il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a RoActemra s.c. Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione. La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione. Immunogenicità Nello studio sulla formulazione s.c. (WA28118), 46 dei 51 (90,2%) pazienti testati per gli anticorpi anti-tocilizumab al basale presentavano almeno un risultato analitico di screening post-basale. Nessun paziente ha sviluppato positività agli anticorpi anti-tocilizumab post-basale. Anomalie di laboratorio Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione s.c. (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L. Nel 2% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. è stata registrata una riduzione delle conte piastriniche al di sotto di 100 x 10³/mcL. Il 9,8% e il 4,0% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.Parametri lipidici Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione s.c. (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio. AIGp (s.c.) Il profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp. L’esposizione totale dei pazienti a RoActemra in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente con tocilizumab e.v. e a 50,4 anni-paziente con tocilizumab s.c. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1). I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni di RoActemra s.c. con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto. Infezioni Nello studio su RoActemra s.c., il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con RoActemra s.c. è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con RoActemra e.v. Reazioni correlate al sito di iniezione Nel complesso, il 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR a RoActemra s.c. Queste ISR si sono verificate nel 44% dei pazienti di peso ≥ 30 kg, contro il 14,8% dei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Le ISR più comuni sono state eritema in corrispondenza del sito di iniezione, gonfiore, ematoma, dolore e prurito. Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione. Immunogenicità Nello studio sulla formulazione s.c., il 5,8% [3/52] dei pazienti ha sviluppato positività agli anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab senza manifestare una reazione di ipersensibilità severa o clinicamente significativa. Di questi 3 pazienti, 1 si è successivamente ritirato dallo studio. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Anomalie di laboratorio Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a RoActemra è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 15,4% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. Il 9,6% e il 3,8% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN. Nessun paziente trattato con RoActemra s.c. ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL. Parametri lipidici Nello studio sulla formulazione s.c., il 14,3% e il 12,8% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio. ACG (s.c.) La sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG. La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a RoActemra è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi. Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati con RoActemra è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra (vedere Tabella 1). Infezioni La frequenza di eventi di infezione/infezione severa è risultata ben bilanciata tra il gruppo RoActemra settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs. gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente). Reazioni correlate al sito di iniezione Nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6% (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea. Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso severo o ha imposto l’interruzione del trattamento. Immunogenicità Nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale, un paziente (1,1%, 1/95) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra, sebbene non dell’isotipo IgE. Questo paziente non ha manifestato una reazione di ipersensibilità né una reazione correlata al sito di iniezione. Anormalità ematologiche: Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 4% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale. Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare. Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, un paziente (1%, 1/100) del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 x 10³/mcL che non si è associato a eventi emorragici. La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare. Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, il 3% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2% dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare. L’1% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare. Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, il 34% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15% che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale. Uso endovenoso AR La sicurezza di RoActemra è stata studiata in 5 studi clinici di Fase III, controllati in doppio cieco e relativi periodi di estensione. La popolazione all control comprende tutti i pazienti dalle fasi in doppio cieco di ciascuno studio principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o ai 2 anni. Il periodo di controllo in 4 degli studi era di 6 mesi e in 1 studio era di 2 anni. Negli studi controllati in doppio cieco 774 pazienti hanno ricevuto RoActemra 4 mg/kg in associazione con MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione con MTX/altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia. La popolazione con esposizione totale comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di RoActemra nel periodo di controllo in doppio cieco o in fase di estensione in aperto degli studi. Dei 4009 pazienti in questa popolazione, 3577 hanno ricevuto un trattamento per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno; 2806 hanno ricevuto un trattamento per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con RoActemra alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di RoActemra è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente. Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con RoActemra alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con RoActemra e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX. Nella popolazione con esposizione totale, la frequenza complessiva di infezioni gravi è stata di 4,7 eventi per 100 anni-paziente. Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi, artrite batterica. Sono stati segnalati anche casi di infezioni opportunistiche. Patologia polmonare interstiziale La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale. Perforazione gastrointestinale Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con RoActemra. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con RoActemra sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi. Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento. La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 6 pazienti su 3778, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a RoActemra e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 13 su 3778 pazienti (0,3%) trattati con RoActemra nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con RoActemra e.v. (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-RoActemra negli studi clinici controllati a sei mesi. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-RoActemra, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti. Anormalità ematologiche: Neutrofili Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC <1 x 10⁹/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 x 10⁹/L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Piastrine Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia. Aumenti delle transaminasi epatiche Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST >3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di RoActemra più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD. L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a RoActemra in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST >5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con RoActemra in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con RoActemra più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di RoActemra + DMARD. Un totale di 5,8% dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da >1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di >2 x ULN. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Parametri lipidici Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥6,2 mmol/L, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Neoplasie I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a RoActemra. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine. Reazioni cutanee Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.