Ritonavir sandoz 100 mg compresse rivestite con film – 100 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in flacone hdpe

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di ritonavir. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 6,15 mg di sodio stearil fumarato equivalente a 0,362 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compressa: Copovidone Sorbitano laurato (E493) Silice colloidale anidra (E551) Calcio idrogeno fosfato anidro Sodio stearil fumarato Film di rivestimento: Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol/PEG MW 400 (E1521) Macrogol/PEG MW3350 (E1521) Idrossipropilcellulosa (E463) Talco (E553b) Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433)

Ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età pari o superiore ai 2 anni).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co-somministrato per le informazioni relative alle controindicazioni. Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica con scompenso. Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi. L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente. Per alcuni prodotti, le controindicazioni possono essere più forti nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutina e voriconazolo):

Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti esperti nel trattamento di infezioni da HIV. Le compresse rivestite con film di ritonavir vengono somministrate per via orale e devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse rivestite con film di Ritonavir Sandoz devono essere ingoiate intere e non vanno masticate, divise o frantumate. Posologia Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi. I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note. Adulti: Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno. Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg. Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). In pazienti ART-naïve iniziare il trattamento con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, quindi saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve). Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Fare riferimento al Riassunto delle Carattesristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia “una volta al giorno” in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve. Bambini e adolescenti: Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi per quali è stato approvato il concomitante impiego con ritonavir. Popolazioni speciali Danno renale: Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, può essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da danno renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale. Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Insufficienza epatica: Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata, (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si può verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccomandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Ritonavir usato come agente antiretrovirale Adulti: La dose raccomandata di Ritonavir Sandoz 100 mg compresse rivestite con film è di 600 mg (6 compresse) due volte al giorno (per un totale di 1200 mg al giorno), per via orale. Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3 compresse) due volte al giorno per un periodo di 3 giorni ed aumentato di 100 mg (1 compressa) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni. I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni. Bambini e adolescenti (2 anni di età o superiore): il dosaggio raccomandato di ritonavir nei bambini è di 350 mg/m² per uso orale due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di ritonavir è di 250 mg/m², incrementata ad intervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m² due volte al giorno (altre forme farmaceutiche/dosaggi possono essere più appropriati per la somministrazione in questa popolazione). Per bambini più grandi è possibile per la terapia di mantenimento sostituire la soluzione orale con le compresse. Ritonavir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età per la mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Popolazioni speciali Anziani I dati farmacocinetici hanno indicato che non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile raccomandare dosaggi specifici. La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da danno renale, non sono attese diminuzioni della clearance corporea totale. Poiché ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Insufficienza epatica: Ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico. Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ritonavir Sandoz nei bambini al di sotto di 2 anni d’età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir, o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1. Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi, devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi. Ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: quando si manifestano casi di diarrea, è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza) del ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir possono compromettere la funzione renale. In pazienti con danno renale è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale. Emofilia: sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Nella metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio fare riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Pancreatiti: Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatiti nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Ritonavir Sandoz sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8). Sindrome infiammatoria da Immunoricostituzione: nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (cART), presentano immunodeficienza grave possono verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia cART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario. Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Patologia epatica: Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata(vedere il paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di danni epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali. I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, in questi pazienti si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia. Patologie renali: La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da danno renale (vedere paragrafo 4.2). Con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.Prolungamento dell’intervallo PR: è stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) ritonavir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Interazioni con altri medicinali Ritonavir usato come agente antiretrovirale Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazione le seguenti avvertenze e precauzioni. Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico alla dose di 100mg e 200mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide. Inibitori PDE5: Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA-reduttasi: Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir. Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5). Colchicina Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Digossina: Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente, il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir. Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati. Etinilestradiolo: Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo. Glucocorticoidi: L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glucocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Trazodone: Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5.) Rivaroxaban: l’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, (vedere paragrafo 4.5). Riociguat L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5). Vorapaxar L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5). Bedaquilina Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina). Delamanid La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid). Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico I profili di interazione degli inibitori della proteasi HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato. Saquinavir: Non devono essere utilizzate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse. La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi reazioni avverse, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazienti affetti da epatopatia pre-esistente. Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatotossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre medicinali vengono assunti insieme (vedere paragrafo 4.5). Tipranavir: tipranavir co-somministrato in associazione a 200 mg di ritonavir è stato associato ad episodi di epatite clinicamente manifesta ed a scompenso epatico, alcuni casi dei quali fatali. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché possono alterare il profilo di efficacia della combinazione. Fosamprenavir: La somministrazione associata di fosamprenavir e ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza della combinazione e pertanto non è raccomandato. Atazanavir: La co-somministrazione di atazanavir e ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è co-somministrato con efavirenz, un incremento di dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno può essere preso in considerazione. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Per ulteriori dettagli fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir.

Uso di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e può determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico. Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir. Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3). I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire. Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir. L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti.

Gravidanza Un grande numero di donne in gravidanza (6100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità a carico della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Ritonavir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro. Allattamento Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno. Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte. A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne infette da HIV non devono allattare al seno per alcun motivo se stanno assumendo ritonavir. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Sintomi L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di insufficienza renale con eosinofilia. I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori. Gestione Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

Riassunto del profilo di sicurezza Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Ritonavir usato come agente antiretrovirale Reazioni avverse dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing nei pazienti adulti Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore)), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi riportati aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.

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