Reumaflex 50 mg/ml soluzione iniettabile, siringa preriempita – 50 mg/ml soluzione iniettabile, siringhe preriempite 4 siringhe 0,20 ml con ago sottocutaneo fisso

1 ml di soluzione contiene 50 mg di metotrexato (come metotrexato disodico). 1 siringa preriempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotrexato 1 siringa preriempita da 0,20 ml contiene 10 mg di metotrexato 1 siringa preriempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotrexato. 1 siringa preriempita da 0,30 ml contiene 15 mg di metotrexato. 1 siringa preriempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotrexato. 1 siringa preriempita da 0,40 ml contiene 20 mg di metotrexato. 1 siringa preriempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotrexato. 1 siringa preriempita da 0,50 ml contiene 25 mg di metotrexato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio Idrossido di sodio per regolazione del pH Acqua per preparazioni iniettabili

Reumaflex è indicato per il trattamento di: - artrite reumatoide attiva in pazienti adulti, - forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, con inadeguata risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), - psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica grave in pazienti adulti, - malattia di Crohn da lieve a moderata, da solo o in associazione a corticosteroidi in pazienti adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.

Reumaflex è controindicato in caso di - ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1, - Grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2), - abuso di alcool, - grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min., vedere paragrafi 4.2 e 4.4), - discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia importante, - infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza, - ulcere del cavo orale e storia di ulcera gastrointestinale attiva, - gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6), - vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

Avvertenza importante sul dosaggio di Reumaflex (metotrexato) Nel trattamento di artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, psoriasi, artrite psoriasica e malattia di Crohn, Reumaflex (metotrexato) deve essere usato solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell’utilizzo di Reumaflex (metotrexato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Reumaflex deve essere prescritto solo da medici che conoscono perfettamente le varie caratteristiche del medicinale e del suo meccanismo d'azione. La somministrazione deve essere effettuata di routine da operatori sanitari. In determinati casi, se la situazione clinica lo consente, il medico curante può delegare la somministrazione per via sottocutanea al paziente stesso. In questi casi, il medico è tenuto a fornire istruzioni dettagliate per la somministrazione. Reumaflex viene somministrato una volta alla settimana. Metotrexato deve essere prescritto solo da medici che hanno un’esperienza nell’uso del metotrexato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con tale principio attivo. La somministrazione deve essere effettuata di routine da operatori sanitari. In determinati casi, se la situazione clinica lo consente, il medico curante può delegare la somministrazione per via sottocutanea al paziente stesso. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguata in caso di autosomministrazione di metotrexato. La prima iniezione di Reumaflex deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Reumaflex viene somministrato una volta alla settimana. Il paziente deve essere esplicitamente informato della frequenza di somministrazione pari ad una volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso della settimana come giorno di iniezione. L'eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). Dosaggio in pazienti adulti affetti da artrite reumatoideLa dose iniziale consigliata è 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. In funzione della gravità della malattia e della tollerabilità al medicinale dimostrata dal paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradatamente di 2,5 mg alla settimana. In generale la dose settimanale di 25 mg non deve essere superata anche se, già dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicità; in particolare, si manifesta soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento può avvenire dopo 4 - 8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradatamente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in bambini ed adolescenti sotto i 16 anni di età affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana. Nei casi di refrattarietà alla terapia la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana. In caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio. A causa della scarsa disponibilità di dati sulla somministrazione endovenosa in bambini ed adolescenti, la somministrazione parenterale deve essere limitata alle iniezioni sottocutanea e intramuscolare. Pazienti con artrite idiopatica giovanile devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati per il trattamento di bambini/ adolescenti. Si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Dosaggio in pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5 - 10 mg per via parenterale, una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose iniziale di metotrexato raccomandata è 7,5 mg una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. La dose può essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono già essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento può avvenire dopo 2 - 6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in pazienti con malattia di Crohn: • Terapia di induzione: 25 mg / settimana somministrato per via sottocutanea, endovenosa o intramuscolare. La risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 8-12 settimane. • Terapia di mantenimento: 15 mg / settimana somministrato per via sottocutanea, endovenosa o intramuscolare. Non c'è sufficiente esperienza nella popolazione pediatrica per raccomandare Reumaflex nel trattamento della malattia di Crohn in questa popolazione. Dose massima settimanale La dose dovrebbe essere aumentata secondo necessità ma, in generale, non dovrebbe superare la dose massima settimanale raccomandata, pari a 25 mg. Solo in casi eccezionali, una dose maggiore potrebbe essere clinicamente giustificata, ma non dovrebbe eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta notevolmente. Pazienti con compromissione renale Reumaflex deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare le siringhe preriempite nell'astuccio di cartone esterno per tenerle al riparo dalla luce.

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana e non tutti i giorni. I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato solo da o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell'uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi e sulle misure di sicurezza da adottare. Esami e misure di sicurezza consigliati Prima di iniziare o ricominciare dopo interruzione la terapia con metotrexato: Conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalità renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l'epatite. Durante la terapia (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e in seguito ogni tre mesi): Aumentare la frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose. 1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa. 2. Conta ematica completa e differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell'emopoiesi provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e con dosi apparentemente sicure. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l'avvio di un'adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un'infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide). 3. Esami della funzionalità epatica: Il trattamento non dovrebbe essere iniziato o dovrebbe essere interrotto in presenza di persistenti e significative anomalie degli esami della funzionalità epatica, di altre indagini non invasive della fibrosi epatica, o di biopsie epatiche. Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del valore normale sono stati riportati in pazienti con una frequenza del 13 - 20%. L'aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell'albumina sierica possono essere indicativi di epatotossicità severa. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Alterazioni istologiche, fibrosi e, più raramente, cirrosi epatica possono non essere precedute da test di funzionalità epatica anormali. Ci sono casi di cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica dovrebbero essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della condizione epatica. La biopsia epatica dovrebbe essere considerata su base individuale, tenendo conto delle comorbidità del paziente, dell'anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità comprendono il pregresso consumo eccessivo di alcol, il persistente aumento degli enzimi epatici, la storia di malattie del fegato, la storia familiare per malattie epatiche ereditarie, il diabete mellito, l'obesità e il precedente utilizzo di farmaci o sostanze chimiche epatotossiche e il trattamento prolungato con metotrexato. Altri medicinali epatotossici non dovrebbero essere dati durante il trattamento con metotrexato a meno che non siano chiaramente necessari. Il consumo di alcool dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). In pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici dovrebbe essere effettuato un attento monitoraggio degli enzimi epatici. Occorre prestare maggiore cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché, durante la terapia con metotrexato, in casi isolati si è sviluppata una cirrosi epatica senza alcun aumento delle transaminasi. 4. La funzionalità renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalità renale e analisi delle urine (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di compromissione renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Questo si applica in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l’eliminazione del metotrexato, causare danni renali (ad es. medicinali antiinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell’emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato. 5. Valutazione dell'apparato respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test della funzionalità polmonare. L'interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l'interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite non specifica che si manifesta durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Può insorgere una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati registrati alcuni decessi. Una volta esclusa la presenza di infezioni polmonari, la tipica patologia polmonare indotta da metotrexato nel paziente, sebbene clinicamente variabile, si presenta con febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati alla radiografia del torace. La compromissione polmonare richiede una diagnosi precoce e l'interruzione della terapia con metotrexato. Questa compromissione può insorgere indipendentemente dalle dosi utilizzate. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. 6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta ai risultati delle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare una particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un'eventuale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato. Nei pazienti che ricevono metotrexato a basso dosaggio possono comparire linfomi maligni, e in questo caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre iniziare una terapia citotossica. In rari casi la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati quali trimetoprim-sulfametossazolo ha indotto una pancitopenia megaloblastica acuta. La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi a seguito dell’uso concomitante di radiazioni ultraviolette e metotrexato. L'eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato. Le effusioni pleuriche e le asciti devono essere drenate prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2). La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l'interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale. Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l'efficacia del metotrexato. Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapie, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico. Encefalopatia/leucoencefalopatia sono state segnalate in pazienti oncologici in terapia con metotrexato e non possono essere escluse per la terapia con metotrexato in indicazioni non-oncologiche. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici. Fertilità e riproduzione Fertilità È stato riportato che metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante la terapia e per un breve periodo di tempo successivo alla cessazione della stessa e che causi compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il periodo della sua somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Teratogenicità - Rischio riproduttivo Negli esseri umani, il metotrexato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Reumaflex. Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio” Popolazione pediatrica Si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Protossido di azoto L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato. Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcool e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità. Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità. Antibiotici orali Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica di metotrexato. Antibiotici Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale. Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche Il metotrexato circolante si lega alle proteine plasmatiche e può essere sostituito da altri medicinali che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicità quando utilizzati in concomitanza. Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei Probenecid, acidi organici deboli quali diuretici dell'ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone) possono ridurre l'eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. La tossicità può aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati. Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi. Medicinali che provocano carenza di folati La somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti. Prodotti che contengono acido folico o folinico Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l'efficacia del metotrexato. Altri medicinali antireumatici In generale non è prevedibile un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando Reumaflex viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina). Sulfasalazina Solo in rari casi individuali osservati in studi clinici, l’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell’efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati. Mercaptopurina Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio. Inibitori di pompa protonica Una somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrare un caso di inibizione dell'eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore. Teofillina Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato. Bevande contenenti caffeina o teofillina Un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato.

Donne in età fertile/contraccezione per le donne È assolutamente necessario che durante la terapia con metotrexato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotrexato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile Non è noto se il metotrexato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotrexato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotrexato. Gravidanza Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotrexato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotrexato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotrexato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato. • Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato. Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotrexato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando la somministrazione del metotrexato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Allattamento Il metotrexato viene secreto nel latte materno. Reumaflex è controindicato durante l’allattamento a causa di possibili reazioni avverse gravi nei neonati allattati (vedere paragrafo 4.3). Pertanto l'allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione. Fertilità Il metotrexato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia.

a) Sintomi di sovradosaggio La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema emopoietico. b) Misure di intervento in caso di sovradosaggio Il folinato di calcio è l'antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato. Nei casi di sovradosaggio accidentale, una dose di folinato di calcio pari o superiore alla dose tossica di metotrexato deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare entro un'ora, seguita da ulteriori dosi fino ad ottenere livelli di metotrexato nel siero inferiori a 10^-7 mol/l. Nei casi di sovradosaggio massiccio, possono essere necessari idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dato prova di un miglioramento nell'eliminazione del metotrexato. È stata riportata un'efficace eliminazione del metotrexato con un'emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.

Riassunto del profilo di sicurezza La maggior parte delle reazioni avverse del metotrexato includono mielosoppressione, tossicità polmonare, epatotossicità, tossicità renale, neurotossicità, eventi tromboembolici, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson.Le reazioni avverse del metotrexato osservate più frequentemente (molto comuni) includono disturbi gastrointestinali come stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita dell’appetito e alterazioni dei test di funzionalità epatica, p.es. aumento di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina. Altre reazioni avverse osservate frequentemente (comuni) sono leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite interstiziale/polmonite spesso associata a eosinofilia, ulcere del cavo orale, diarrea, esantema, eritema e prurito. Elenco tabulato degli eventi avversi. Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione dell'emopoiesi ed i disturbi gastrointestinali. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Non comune: faringite; Raro: infezione (inclusa la riattivazione di infezioni croniche inattive), sepsi, congiuntivite. Tumori benigni, maligni e non specificate (cisti e polipi compresi). Molto raro: linfomi (vedere la “descrizione” sottostante). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia; Non comune: pancitopenia; Molto raro: agranulocitosi, gravi depressioni del midollo osseo, disturbi linfoproliferativi (vedere la “descrizione” sottostante); Non nota: eosinofilia. Disordini del sistema immunitario. Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diabete mellito scompensato. Patologie psichiatriche. Non comune: depressione, confusione; Raro: alterazioni dell’umore. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza; Non comune: capogiri; Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia/ipoestesia, cambiamenti del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi; Non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia. Patologie dell’occhio. Raro: disturbi visivi; Molto raro: disturbi della vista, retinopatia. Patologie cardiache. Raro: pericardite, effusione pericardica, tamponamento pericardico. Patologie vascolari. Raro: ipotensione, eventi tromboembolici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre; Raro: fibrosi polmonari, polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto e asma bronchiale, effusione pleurica; Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale; Comune: ulcere orali, diarrea; Non comune: ulcere e sanguinamento gastrointestinali, enterite, vomito, pancreatite; Raro: gengivite; Molto raro: ematemesi, emorragia, megacolon tossico. Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4). Molto comune: Alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina); Non comune: cirrosi, fibrosi e steatosi epatica, riduzione della albumina serica; Raro: epatite acuta; Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: esantema, eritema, prurito; Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, ulcera della pelle, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria; Raro: aumento della pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica; Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), alterazioni della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, forunculosi, telangiectasia; Non nota: Esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi; Raro: fratture da stress; Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie. Non comune: infiammazione e ulcera della vescica urinaria, compromissione renale, disturbi della minzione; Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici; Non nota: proteinuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: infiammazione e ulcera della vagina; Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: febbre, ritardo di cicatrizzazione delle ferite; Molto raro: danni locali (formazione di ascessi sterili, lipodistrofia) al sito di iniezione in seguito alla somministrazione intramuscolare o sottocutanea; Non nota: astenia, necrosi nel sito di iniezione, edema. Descrizione di reazioni avverse selezionate: La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basso dosaggio, è indispensabile che i pazienti siano monitorati dal medico ad intervalli brevi e regolari. Linfoma/disturbi linfoproliferativi: sono stati segnalati casi individuali di linfoma e di altri disturbi linfoproliferativi che sono diminuiti in una serie di casi una volta interrotto il trattamento con metotrexato. Quando il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare, effetti indesiderati locali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascessi sterili, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione sono manifestazioni comuni. La somministrazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali (come sensazione di bruciore, eritema, gonfiore, alterazioni del colore della pelle, prurito, prurito grave, dolore), regredite nel corso della terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco - sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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