Retacrit soluzione iniettabile in siringa preriempita – 40.000 iu/1,0 ml soluzione iniettabile uso sottocutaneo o endovenoso siringa preriempita vetro con protezione ago needle trap 1,0 ml

Retacrit 1.000 UI/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,3 mL di soluzione iniettabile contiene 1.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3.333 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 2.000 UI/0,6 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,6 mL di soluzione iniettabile contiene 2.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3.333 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 3.000 UI/0,9 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,9 mL di soluzione iniettabile contiene 3.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3.333 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 4.000 UI/0,4 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,4 mL di soluzione iniettabile contiene 4.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 5.000 UI/0,5 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,5 mL di soluzione iniettabile contiene 5.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 6.000 UI/0,6 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,6 mL di soluzione iniettabile contiene 6.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 8.000 UI/0,8 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,8 mL di soluzione iniettabile contiene 8.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 10.000 UI/1 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 1 mL di soluzione iniettabile contiene 10.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 20.000 UI/0,5 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,5 mL di soluzione iniettabile contiene 20.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 30.000 UI/0,75 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 0,75 mL di soluzione iniettabile contiene 30.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40.000 UI di epoetina zeta per mL. Retacrit 40.000 UI/1 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita con 1 mL di soluzione iniettabile contiene 40.000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40.000 UI di epoetina zeta per mL. Eccipiente(i) con effetto noto Retacrit contiene 0,5 mg/mL di fenilalanina. *Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio cloruro Calcio cloruro diidrato Polisorbato 20 Glicina Leucina Isoleucina Treonina Acido glutammico Fenilalanina Acqua per soluzioni iniettabili Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH)

Retacrit è indicato per il trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC): • in pazienti adulti e pediatrici di età compresa tra 1 e 18 anni in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4). • in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi per il trattamento dell’anemia grave di origine renale, accompagnata da sintomi clinici (vedere paragrafo 4.4). Retacrit è indicato per il trattamento dell’anemia e la riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia). Retacrit è indicato per aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti adulti che rientrano in un programma di predonazione. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (intervallo di concentrazione di emoglobina [Hb] compreso tra 10 e 13 g/dL [tra 6,2 e 8,1 mmol/L], senza carenza di ferro) se le procedure di emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, o 5 o più unità per gli uomini). Retacrit è indicato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, non sideropenici ritenuti ad alto rischio di complicanze da trasfusione, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. L’uso deve essere limitato ai pazienti con anemia moderata (intervallo di concentrazione di emoglobina compresa tra 10 e 13 g/dL o tra 6,2 e 8,1 mmol/L) che non rientrano in un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1.800 mL). Retacrit è indicato per il trattamento dell’anemia sintomatica (concentrazione di emoglobina ≤10 g/dL), in adulti con sindromi mielodisplastiche (MDS) primarie a rischio basso o intermedio-1 e con bassa eritropoietina sierica (<200 mU/mL).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. I pazienti con aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione non controllata. Nei pazienti che assumono Retacrit, devono essere rispettate tutte le controindicazioni associate ai programmi di predonazione del sangue autologo. L’uso di Retacrit in pazienti con un intervento elettivo programmato di chirurgia ortopedica maggiore e che non rientrano in un programma di predonazione del sangue autologo è controindicato con gravi patologie vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto del miocardio recente o accidente cerebrovascolare. Pazienti chirurgici che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.

La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte. Posologia Prima di iniziare la terapia con epoetina zeta e nel momento in cui si decide di aumentare la dose, devono essere valutate e trattate tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, folati o vitamina B₁₂, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine). Al fine di garantire una risposta ottimale all’epoetina zeta, devono essere garantite adeguate riserve di ferro e, se necessario, deve essere somministrata l’integrazione di ferro (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con insufficienza renale cronica Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e delle comorbilità in atto; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico. La concentrazione di emoglobina raccomandata è compresa nell’intervallo 10-12g/dL (6,2-7,5 mmol/L). Retacrit deve essere somministrato in modo tale da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Deve essere evitato un incremento di emoglobina superiore a 2 g/dL (1,25 mmol/L) nell’arco di quattro settimane. In caso accadesse, deve essere effettuata una appropriata modifica della dose. A causa della variabilità intra-paziente, occasionalmente, in un individuo si possono osservare valori di emoglobina superiori e inferiori all’intervallo di concentrazione di emoglobina auspicato. La variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso la modifica della dose, in riferimento ad un intervallo di concentrazione di emoglobina tra 10 g/dl (6,2 mmol/L) e 12 g/dl (7,5 mmol/L). Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/L) al mese oppure se l’emoglobina mostra un livello prolungato superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L), bisognerà ridurre la dose di Retacrit del 25%. Se l’emoglobina supera 13 g/dL (8,1 mmol/L), sospendere la terapia fino a quando non scende al di sotto di 12 g/dL (7,5 mmol/L), quindi riprendere la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente. I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente l’anemia e i sintomi dell’anemia mantenendo una concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Nei pazienti con insufficienza renale cronica, si deve usare cautela con l’incremento delle dosi dell’agente stimolante l’eritropoiesi (ESA). Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica agli ESA devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Retacrit è diviso in due fasi: fase di correzione e fase di mantenimento. Pazienti adulti in emodialisi In pazienti in emodialisi per i quali l’accesso endovenoso è prontamente disponibile, è preferibile la somministrazione per via endovenosa. Fase di correzione La dose iniziale è di 50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se necessario, aumentare o ridurre la dose di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a raggiungere l’intervallo di concentrazione di emoglobina desiderato, compreso tra 10 g/dL e 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L) (questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno quattro settimane). Fase di mantenimento La dose settimanale totale raccomandata è compresa nell’intervallo 75 UI/kg e 300 UI/kg. Deve essere effettuata una appropriata modifica della dose finalizzata al mantenimento dei valori di emoglobina entro l’intervallo di concentrazione desiderato compreso tra 10 g/dL e 12 g/dL (6,2 e 7,5 mmol/L). I pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso (< 6 g/dL o < 3,75 mmol/L) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che presentano inizialmente un’anemia meno grave (> 8 g/dL o > 5 mmol/L). Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi Retacrit può essere somministrato per via sottocutanea, laddove l’accesso endovenoso non fosse prontamente disponibile. Fase di correzione Una dose iniziale di 50 UI/kg, 3 volte alla settimana, seguita, se necessario, da un aumento della dose con incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana), fino al raggiungimento del valore desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a intervalli di almeno quattro settimane). Fase di mantenimento Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla settimana o una volta ogni due settimane. Al fine di mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina tra 10 g/dL e 12 g/dL (6,2 e 7,5 mmol/L), deve essere effettuata una appropriata modifica della dose e degli intervalli di dosaggio. L’estensione dell’intervallo di somministrazione può richiedere un aumento della dose. La dose massima non deve superare 150 UI/kg, 3 volte alla settimana, 240 UI/kg (fino ad un massimo di 20.000 UI) una volta alla settimana o 480 UI/kg (fino ad un massimo di 40.000 UI), una volta ogni 2 settimane. Pazienti adulti in dialisi peritoneale Retacrit può essere somministrato per via sottocutanea, laddove l’accesso endovenoso non fosse prontamente disponibile. Fase di correzione La dose iniziale è di 50 UI/kg, 2 volte alla settimana. Fase di mantenimento La dose di mantenimento raccomandata è compresa nell’intervallo 25 UI/kg-50 UI/kg, 2 volte alla settimana, ripartite in 2 iniezioni uguali. Al fine di mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato tra 10 g/dL e 12 g/dL (6,2 e 7,5 mmol/L), deve essere effettuata una appropriata modifica della dose. Trattamento di pazienti adulti con anemia indotta dalla chemioterapia I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a seconda dell’età, del sesso e della gravità complessiva della malattia; è necessaria una valutazione da parte del medico del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente. Retacrit deve essere somministrato a pazienti con anemia (ad es., concentrazione di emoglobina ≤ 10 g/dL [6,2 mmol/L]). La dose iniziale è di 150 UI/kg per via sottocutanea, 3 volte alla settimana. In alternativa, Retacrit può essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana. Al fine di mantenere i valori di emoglobina entro l’intervallo di concentrazione desiderato, compreso tra 10 g/dL e 12 g/dL (6,2 e 7,5 mmol/L), deve essere effettuata una appropriata modifica della dose. In considerazione della variabilità intra-paziente, in un individuo possono essere occasionalmente rilevate singole concentrazioni di emoglobina superiori e inferiori all’intervallo di concentrazione di emoglobina desiderato. La variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso modifiche della dose, nel rispetto dell’intervallo di concentrazione di emoglobina desiderato compreso tra 10 g/dL (6,2 mmol/L) e 12 g/dL (7,5 mmol/L). Si deve evitare una concentrazione prolungata di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L); nel caso in cui le concentrazioni di emoglobina superino 12 g/dL (7,5 mmol/L), le indicazioni per una appropriata modifica della dose sono riportate di seguito. - Se dopo 4 settimane di trattamento la concentrazione di emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dL (0,62 mmol/L) o la conta reticolocitaria è aumentata di ≥ 40.000 cellule/mcL rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg 3 volte alla settimana o 450 UI/kg una volta alla settimana. - Se l’aumento della concentrazione di emoglobina è < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) e la conta reticolocitaria è aumentata di < 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg 3 volte alla settimana la concentrazione di emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dL (≥0,62 mmol/L) o la conta reticolocitaria è aumentata di ≥ 40.000 cellule/mcl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla settimana. - Se l’aumento della concentrazione di emoglobina è < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) e la conta reticolocitaria è aumentata di < 40.000 cellule/mcL rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il trattamento deve essere sospeso. Modifiche della dose al fine di mantenere le concentrazioni di emoglobina tra 10 g/dL e 12 g/dL (6,2 e 7,5 mmol/L) Se la concentrazione di emoglobina aumenta di oltre 2 g/dL (1,25 mmol/L) al mese, o se la concentrazione di emoglobina supera 12 g/dL (7,5 mmol/L), bisogna ridurre la dose di Retacrit di circa il 25-50%. Se la concentrazione di emoglobina supera 13 g/dL (8,1 mmol/L), sospendere la terapia fino a quando non scende al di sotto di 12 g/dL (7,5 mmol/L), quindi riprendere la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente. Il regime posologico raccomandato è riportato nel seguente diagramma*: *1 g/dL = 0,62 mmol/L; 12 g/dL = 7,5 mmol/L Per fornire un adeguato controllo dei sintomi dell’anemia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per garantire che venga utilizzata la dose più bassa autorizzata di ESA. La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo il termine della chemioterapia. Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici che rientrano in un programma di predonazione autologa I pazienti lievemente anemici (ematocrito dal 33 al 39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit, per via endovenosa, 2 volte alla settimana, nelle 3 settimane che precedono l’intervento chirurgico. Retacrit deve essere somministrato dopo il completamento della procedura di donazione del sangue. Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore La dose raccomandata è Retacrit 600 UI/kg, somministrata per via sottocutanea, ogni settimana per tre settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento. Nei casi in cui, da un punto di vista medico, vi sia la necessità di ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, Retacrit 300 UI/kg deve essere somministrato per via sottocutanea giornalmente per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se durante il periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dL (9,38 mmol/L), la somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e non devono essere somministrate ulteriori dosi. Trattamento di pazienti adulti con MDS a rischio basso o intermedio-1 Retacrit deve essere somministrato a pazienti con anemia sintomatica (ad es. concentrazione di emoglobina ≤10 g/dL (6,2 mmol/L)). La dose iniziale raccomandata è Retacrit 450 UI/kg (la dose totale massima è di 40.000 UI) somministrata per via sottocutanea una volta alla settimana, con un intervallo fra le dosi non inferiore a 5 giorni. Devono essere apportati adeguati aggiustamenti del dosaggio al fine di mantenere le concentrazioni di emoglobina entro il target range di 10 g/dL e di 12 g/dL (da 6,2 a 7,5 mmol/L). Si raccomanda di valutare la risposta eritroide iniziale a distanza di 8 - 12 settimane dall’inizio del trattamento. Gli aumenti e le riduzioni del dosaggio devono essere fatti gradualmente, volta per volta (attenersi allo schema seguente). Devono essere evitate concentrazioni di emoglobina superiori a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Aumento della dose La dose non deve essere aumentata oltre il massimo di 1.050 UI/kg (dose totale di 80.000 UI) a settimana. Se il paziente non risponde più oppure la concentrazione di emoglobina diminuisce di ≥1 g/dL in seguito alla riduzione della dose la dose deve essere aumentata di un livello. Devono intercorrere minimo 4 settimane tra gli aumenti della dose. Mantenimento e riduzione della dose Quando la concentrazione di emoglobina supera 12 g/dL (7,5 mmol/L), l’epoetina zeta deve essere sospesa. Quando il livello di emoglobina è < 11 g/dL è possibile riprendere la somministrazione allo stesso dosaggio o a un dosaggio inferiore a discrezione del medico. Qualora si verificasse un aumento rapido dell''emoglobina (>2 g/dL nel corso di 4 settimane), va presa in considerazione la riduzione del dosaggio di un livello. I sintomi e le complicanze dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso e alle concomitanti comorbilità; è necessaria la valutazione da parte del medico del decorso clinico e della condizione del singolo paziente. Popolazione pediatrica Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell’età, del sesso e delle concomitanti comorbilità; è necessaria la valutazione da parte del medico del decorso clinico e della condizione del singolo paziente. Nei pazienti pediatrici, la concentrazione di emoglobina raccomandata è compresa nell’intervallo 9,5 g/dL-11 g/dL (5,9 e 6,8 mmol/L). Retacrit deve essere somministrato in modo tale da aumentare l’emoglobina a un livello non superiore a 11 g/dL (6,8 mmol/L). Si deve evitare un incremento dell’emoglobina maggiore di 2 g/dL (1,25 mmol/L) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verificasse, si dovrà procedere ad una appropriata modifica della dose, come indicato. I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose autorizzata di Retacrit, per controllare adeguatamente l’anemia e i sintomi dell’anemia. Il trattamento con Retacrit è diviso in due fasi: fase di correzione e fase di mantenimento. Nei pazienti pediatrici in emodialisi, per i quali l’accesso endovenoso è prontamente disponibile, è preferibile la somministrazione per via endovenosa. Fase di correzione La dose iniziale è 50 UI/kg per via endovenosa, 3 volte alla settimana. Se necessario, aumentare o ridurre la dose di 25 UI/kg (3 volte alla settimana), fino a raggiungere la concentrazione di emoglobina desiderata nell’intervallo 9,5 g/dL-11 g/dL (5,9 e 6,8 mmol/L) (questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno quattro settimane). Fase di mantenimento Deve essere effettuata una appropriata modifica della dose al fine di mantenere i livelli di emoglobina entro l’intervallo di concentrazione desiderato compreso tra 9,5 g/dL e 11 g/dL (5,9 e 6,8 mmol/L). Generalmente, i bambini di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, dopo 6 mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Questo intervallo di temperatura deve essere strettamente garantito fino alla somministrazione al paziente. Durante l’uso ambulatoriale, il medicinale può essere prelevato dal frigorifero, senza che vi venga rimesso, per 3 giorni al massimo, a una temperatura non superiore a 25°C. Se il medicinale non è stato usato alla fine di questo periodo, deve essere scartato. Non congelare o agitare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Informazioni di carattere generale In tutti i pazienti che ricevono epoetina zeta, la pressione deve essere attentamente monitorata e controllata secondo necessità. Epoetina zeta deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in misura inadeguata o scarsamente controllabile. Potrebbe essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con epoetina zeta deve essere sospeso. Anche in pazienti con pressione arteriosa precedentemente normale o bassa, durante il trattamento con epoetina zeta, si sono verificate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Occorre prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo emicranico-simile, che possono rappresentare un segnale di avvertimento (vedere paragrafo 4.8). Epoetina zeta va usata con cautela in pazienti con epilessia, anamnesi di convulsioni o condizioni mediche correlate a una predisposizione ad attività convulsiva, quali infezioni del sistema nervoso centrale e metastasi cerebrali. Nei pazienti con insufficienza epatica cronica l’epoetina zeta deve essere usata con cautela. In pazienti con disfunzione epatica, la sicurezza di epoetina zeta non è stata stabilita. In pazienti trattati con ESA, si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) (vedere paragrafo 4.8). Questi includono trombosi venosa e arteriosa ed embolia (compresi alcuni con esiti fatali), quali trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi retinica e infarto del miocardio. Inoltre, sono stati osservati accidenti cerebrovascolari (inclusi infarto cerebrale, emorragia cerebrale e attacchi ischemici transitori). Il rischio riferito di questi TVE deve essere attentamente valutato rispetto ai benefici che derivano dal trattamento con epoetina zeta, in particolare nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per TVE, inclusi obesità e anamnesi di TVE (ad es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare e accidente vascolare cerebrale). In tutti i pazienti, i livelli di emoglobina devono essere attentamente monitorati a causa di un potenziale aumentato rischio di eventi tromboembolici ed esiti fatali, quando i pazienti sono in trattamento a livelli di emoglobina superiori all’intervallo di concentrazione indicata per l’uso del medicinale. Durante il trattamento con epoetina zeta si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il proseguimento della terapia. Inoltre, è stata osservata trombocitemia al di sopra dell’intervallo considerato normale. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le prime 8 settimane di terapia. Tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, folati o vitamina B₁₂, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine) devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con epoetina zeta e quando si decide di aumentare la dose. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’epoetina zeta devono essere garantite adeguate riserve di ferro e, se necessario, somministrate integrazioni di ferro (vedere paragrafo 4.2): - Nei pazienti con insufficienza renale cronica, se i livelli di ferritina sierica sono inferiori a 100 ng/mL, si raccomanda integrazione di ferro (ferro elementare da 200 a 300 mg/die per via orale, per gli adulti, e da 100 a 200 mg/die per via orale nei pazienti pediatrici). - Nei pazienti oncologici, se i valori di saturazione della transferrina sono inferiori al 20%, si raccomanda un’integrazione di ferro (ferro elementare da 200 a 300 mg/die per via orale). - Per i pazienti che rientrano in un programma di predonazione autologa, l’integrazione di ferro (ferro elementare 200 mg/die per via orale) deve essere somministrata diverse settimane prima di iniziare le donazioni autologhe, in modo da ottenere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con epoetina zeta e durante tutto il ciclo di trattamento con epoetina zeta. - Per i pazienti in attesa di un intervento elettivo programmato di chirurgia ortopedica maggiore, l’integrazione di ferro (ferro elementare 200 mg/die per via orale) deve essere somministrata durante tutto il ciclo di trattamento con epoetina zeta. Se possibile, l’integrazione di ferro deve essere iniziata prima di iniziare la terapia con epoetina zeta, in modo da ottenere adeguate riserve di ferro. Nei pazienti trattati con epoetina zeta, in rarissimi casi, sono stati osservati sviluppo o esacerbazione della porfiria. Epoetina zeta deve essere usata con cautela nei pazienti con porfiria.In associazione al trattamento con epoetina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR), incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali o rappresentare un rischio per la vita. Sono stati osservati casi più severi con epoetine a lunga durata d’azione. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e si deve attuare un attento monitoraggio al fine di evidenziare potenziali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, la somministrazione di Retacrit deve essere immediatamente interrotta e si dovrà prendere in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente, a causa dell’uso di Retacrit, ha sviluppato una reazione cutanea severa come SJS o TEN, il trattamento con Retacrit, per quel paziente, non dovrà più essere ripreso. Il cambio di terapia da un ESA ad un altro deve essere effettuato solo sotto adeguata supervisione. Aplasia Specifica della Serie Rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) È stata osservata aplasia specifica della serie rossa (PRCA), mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetine. Sono stati osservati casi anche in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina, quando somministrati in associazione con ESA. Epoetina zeta non è approvata per il trattamento dell’anemia associata a epatite C. Nei pazienti che sviluppano un’improvvisa perdita di efficacia, definita da una diminuzione di emoglobina (1-2 g/dL al mese), con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguita una conta reticolocitaria e devono essere investigate le cause tipiche della mancata risposta al trattamento (ad es., carenza di ferro, folati o vitamina B₁₂, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine). Una paradossale diminuzione dell’emoglobina, con sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta reticolocitaria, deve indurre a interrompere il trattamento con epoetina zeta ed eseguire il test degli anticorpi anti-eritropoietina. Deve essere presa in considerazione anche l’eventualità di eseguire un esame del midollo osseo per una diagnosi di PRCA. Non deve essere iniziato alcun trattamento con altri ESA poiché esiste il rischio di reazione crociata. Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica In pazienti con insufficienza renale cronica, trattati con epoetina zeta, devono essere misurati regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile e, successivamente, misurati periodicamente. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, per ridurre al minimo il rischio di un aggravamento dell’ipertensione, l’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di 1 g/dL (0,62 mmol/L) al mese e non deve superare i 2 g/dL (1,25 mmol/L) al mese. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve superare il limite superiore dell’intervallo di concentrazione emoglobinica, come raccomandato al paragrafo 4.2. In studi clinici, in caso di somministrazione di ESA per ottenere un livello di concentrazione di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L), è stato osservato un aumento del rischio di decesso ed eventi cardiovascolari gravi. Studi clinici controllati non hanno evidenziato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine, una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare i sintomi dell’anemia ed evitare le trasfusioni di sangue. In pazienti con insufficienza renale cronica, si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit, poiché dosi elevate cumulative di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). I pazienti con insufficienza renale cronica, trattati con epoetina zeta per via sottocutanea, devono essere monitorati periodicamente per verificare la perdita di efficacia, definita come mancata o ridotta risposta al trattamento con epoetina zeta, in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un considerevole calo dell’emoglobina, a fronte di un aumento della dose di epoetina zeta (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti trattati con epoetina zeta, ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una volta alla settimana), possono non mantenere adeguati livelli di emoglobina (vedere paragrafo 5.1) e possono richiedere un aumento della dose di epoetina zeta. I livelli di emoglobina devono essere monitorati regolarmente. Si sono verificate trombosi dello “shunt” in pazienti emodializzati, in particolare in pazienti con tendenza all’ipotensione o con complicazioni a carico delle fistole arterovenose (ad es., stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo della trombosi dello “shunt” e una profilassi antitrombotica, ad esempio, con acido acetilsalicilico. In casi isolati è stata osservata iperkaliemia, sebbene non sia stata stabilita la correlazione con il trattamento. Nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservi un livello elevato o in aumento di potassio sierico, oltre all’appropriato trattamento dell’iperkaliemia, va considerata la sospensione della somministrazione di epoetina zeta fino a normalizzazione del livello di potassio sierico. Durante l’emodialisi, nel corso della terapia con epoetina zeta, è spesso richiesto un aumento della dose di eparina a causa di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale. Sulla base delle informazioni finora disponibili, la correzione dell’anemia con epoetina zeta, in pazienti adulti con insufficienza renale, non ancora sottoposti a dialisi, non accelera la progressione dell’insufficienza renale. Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia Nei pazienti oncologici trattati con epoetina zeta, devono essere misurati regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile, e successivamente, misurati periodicamente. Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste la preoccupazione che le epoetine possano stimolare la crescita di tumori. Il ruolo degli ESA sulla progressione tumorale o sulla riduzione della sopravvivenza libera da progressione, non può essere escluso. In studi clinici controllati, l’uso di epoetina zeta e di altri ESA è stato associato ad una riduzione del controllo locoregionale del tumore o a una riduzione della sopravvivenza complessiva: • in pazienti con cancro avanzato del distretto testa-collo, trattati con radioterapia, un ridotto controllo locoregionale, se somministrati per ottenere un livello di concentrazione di emoglobina superiore a 14 g/dL (8,7 mmol/L); • in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, una ridotta sopravvivenza complessiva e aumento dei decessi attribuiti alla progressione della malattia, a 4 mesi, se somministrati per ottenere un intervallo di concentrazione di emoglobina compreso tra 12 e 14 g/dL (7,5-8,7 mmol/L); • in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con radioterapia, un aumento del rischio di decesso, se somministrati per ottenere un livello di concentrazione di emoglobina di 12 g/dL (7,5 mmol/L). L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti; • in pazienti con carcinoma mammario metastatico in chemioterapia, è stato osservato un aumento del 9% del rischio di PD o decesso nel gruppo epoetina zeta più SOC, in seguito a un’analisi primaria e un aumento del 15% del rischio che non è possibile escludere statisticamente, se somministrati per ottenere un intervallo di concentrazione di emoglobina compreso tra 10 e 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L). Sulla base di quanto riportato sopra, nei pazienti affetti da neoplasia, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere il trattamento preferito per la gestione dell’anemia. La decisione di somministrare eritropoietina ricombinante deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficio-rischio con il coinvolgimento del paziente e deve prendere in considerazione lo specifico contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra la somministrazione di ESA e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al momento di valutare l’appropriatezza della terapia con epoetina zeta (pazienti a rischio di trasfusione). Pazienti chirurgici inseriti in programmi di predonazione autologa Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue prelevato. Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore Nel perioperatorio devono sempre essere seguite le buone pratiche di gestione del sangue. I pazienti con un intervento elettivo programmato di chirurgia ortopedica maggiore, devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici, possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con patologia cardiovascolare di base. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L), non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina zeta possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, epoetina zeta non deve essere impiegata nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L). Eccipienti Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti da fenilchetonuria. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose cioè essenzialmente “senza sodio”.

Non esistono evidenze che indichino che il trattamento con epoetina zeta alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali. I medicinali che riducono l’eritropoiesi possono ridurre la risposta all’epoetina zeta. Dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, esiste la possibilità di interazione farmacologiche. Qualora l’epoetina zeta venga somministrata in concomitanza con la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale deve essere corretta in base all’aumento del valore di ematocrito. Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina zeta e G-CSF o GM-CSF relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro. In pazienti adulti di sesso femminile con carcinoma mammario metastatico, la co-somministrazione sottocutanea di 40.000 UI/mL di epoetina alfa con trastuzumab 6 mg/kg non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Gravidanza I dati relativi all’uso di epoetina zeta in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, l’epoetina zeta deve essere usata in gravidanza solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto. Nelle pazienti chirurgiche in gravidanza inserite in un programma di predonazione autologa, l’uso di epoetina zeta non è raccomandato. Allattamento Non è noto se l’epoetina zeta esogena sia escreta nel latte materno. Epoetina zeta deve essere usata con cautela nelle donne che allattano. Tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Retacrit. Nelle pazienti chirurgiche in allattamento, inserite in un programma di predonazione autologa, l’uso di epoetina zeta non è raccomandato. Fertilità Non esistono studi che abbiano valutato l’effetto potenziale dell’epoetina zeta sulla fertilità maschile o femminile.

La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno fornite ulteriori cure di supporto.

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il trattamento con epoetina alfa, la più frequente reazione avversa da farmaco è l’incremento dose-dipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. La pressione arteriosa deve essere monitorata, in particolare all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici con epoetina alfa, le reazioni avverse al farmaco manifestatesi più di frequente sono diarrea, nausea, vomito, piressia e cefalea. Possono verificarsi sintomi simil-influenzali, in modo particolare all’inizio del trattamento. la congestione del tratto respiratorio, che include eventi di congestione del tratto respiratorio superiore, congestione nasale e rino-faringite, è stata segnalata negli studi clinici con estensione dell’intervallo della dose nei pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi. Nei pazienti trattati con ESA è stato osservato un aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di un totale di 3.417 pazienti in 25 studi clinici, randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo o con lo standard di cura, il profilo generale di sicurezza di epoetina alfa è stato valutato in 2.094 pazienti anemici. In 4 studi sull’insufficienza renale cronica, sono stati inclusi 228 pazienti ICR trattati con epoetina alfa (2 studi in pre-dialisi [N=131 pazienti ICR esposti] e 2 in dialisi [N=97 pazienti ICR esposti]); 1.404 pazienti oncologici esposti in 16 studi sull’anemia causata dalla chemioterapia; 147 pazienti esposti in 2 studi per la pre-donazione di sangue autologo; 213 pazienti esposti in 1 studio nel periodo perioperatorio e 102 pazienti esposti in 2 studi per MDS. Le reazioni avverse al farmaco segnalate per ≥ 1% dei pazienti trattati con epoetina alfa in questi studi clinici sono mostrate nella tabella seguente. Stima della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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