Repaglinide zentiva – 2 mg compresse 90 compresse

Ogni compressa contiene 0,5 mg di repaglinide. Ogni compressa contiene 1 mg di repaglinide. Ogni compressa contiene 2 mg di repaglinide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cellulosa microcristallina Calcio idrogeno fosfato anidro Amido di mais Poliacrilin potassio Povidone Glicerolo 85% Magnesio stearato Meglumina Poloxamer 407 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) (per le compresse da 1 mg) Ferro ossido rosso (E172) (per le compresse da 2 mg)

Repaglinide Zentiva è indicata nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 [Diabete Mellito Non Insulino Dipendente (NIDDM)] nei quali l’iperglicemia non può essere controllata in maniera soddisfacente con la dieta, riduzione di peso corporeo ed esercizio fisico. Repaglinide è anche indicata in associazione con metformina in quei pazienti con diabete di tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con metformina da sola. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta ed esercizio fisico per ridurre i livelli di glucosio, nel sangue, legato ai pasti.

• Ipersensibilità accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Repaglinide Zentiva. • Diabete tipo 1 (diabete mellito insulino dipendente IDDM), peptide C negativo. • Chetoacidosi diabetica, con o senza coma. • Alterazione grave della funzionalità epatica. • Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).

Repaglinide va somministrata prima dei pasti ed è dosata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. In aggiunta al normale automonitoraggio del glucosio nel sangue e/o nelle urine, il glucosio nel sangue deve essere periodicamente controllato da un medico al fine di determinare la dose minima efficace per il paziente. Anche i livelli di emoglobina glicosilata sono utili per monitorare la risposta del paziente alla terapia. E’ necessario un controllo periodico per individuare un abbassamento inadeguato del glucosio nel sangue alla dose massima raccomandata (esempio di fallimento primario) e per individuare, dopo un periodo iniziale di efficacia, la perdita di un risposta adeguata di riduzione del glucosio nel sangue (esempio di fallimento secondario). Un trattamento a breve termine può essere sufficiente durante il periodo transitorio di perdita nel controllo in pazienti con diabete di tipo 2 normalmente ben controllati con la dieta.Repaglinide deve essere assunta prima dei pasti principali (preprandiale). Le dosi sono assunte normalmente entro 15 minuti dal pasto ma il tempo può variare dall’assumere la dose immediatamente prima del pasto, fino a 30 minuti prima del pasto (preprandiale per 2, 3 o 4 pasti al giorno). Pazienti che saltano un pasto (o che fanno un pasto aggiuntivo) devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose per quel pasto. Nel caso di somministrazione concomitante con altri principi attivi leggere i paragrafi 4.4 e 4.5 per valutare il dosaggio. Dose iniziale La dose deve essere determinata dal medico a seconda del fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata è di 0,5 mg. Devono passare 1 o 2 settimane di intervallo tra due fasi di titolazione (determinato dalla risposta del glucosio nel sangue). Se i pazienti vengono da un trattamento con un altro agente ipoglicemizzante orale la dose iniziale raccomandata è di 1 mg. Mantenimento La singola dose massima raccomandata è 4 mg assunta con i pasti principali. La dose massima totale giornaliera non deve superare i 16 mg. Gruppi speciali di pazienti Repaglinide è escreta principalmente per via biliare quindi l’escrezione non è influenzata da malattie renali. L’8% di una dose di repaglinide è escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica totale del medicinale è ridotta nei pazienti con danno renale. Poiché la sensibilità all’insulina è aumentata nei pazienti con compromissione renale, si deve prestare cautela nella fase di titolazione della dose in questi pazienti. Non sono stati condotti studi clinici in pazienti di età superiore a 75 anni di età o in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Repaglinide non è raccomandata per l’uso in bambini sotto i 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e/o efficacia. Nei pazienti debilitati o malnutriti il dosaggio iniziale e di mantenimento devono essere valutati con attenzione e deve essere prestata cautela nella titolazione della dose per evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti che ricevono altri agenti ipoglicemizzanti orali I pazienti possono passare direttamente da altri agenti ipoglicemizzanti orali a repaglinide. Tuttavia non esiste un’esatta relazione tra il dosaggio di repaglinide e gli altri agenti ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale raccomandata per i pazienti che passano a repaglinide è di 1 mg assunta prima dei pasti principali. Repaglinide può essere assunta in combinazione con metformina, quando il glucosio nel sangue non è sufficientemente controllato con metformina da sola. In questo caso, deve essere mantenuto il dosaggio di metformina e somministrata in concomitanza repaglinide. La dose iniziale di repaglinide è di 0,5 mg assunta prima dei pasti principali; la titolazione della dose deve essere fatta sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.

Repaglinide Zentiva 0,5 mg compresse: Blister (alluminio/alluminio): Conservare nella confezione originale Blister (PVC/PVDC–alluminio) Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C Tenere il blister PVC/PVDC–alluminio nella scatola di cartone Flacone (HDPE): Tenere il flacone nella scatola di cartone Repaglinide Zentiva 1 mg e 2 mg compresse: Conservare nella confezione originale.

Generali Repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attività fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. Repaglinide, come gli altri secretagoghi dell’insulina, può causare ipoglicemia. Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacità di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Ciò può dipendere dal progressivo aggravamento del diabete o da una ridotta capacità di risposta al farmaco. Questo fenomeno, conosciuto come fallimento secondario, va distinto dal fallimento primario nel quale il farmaco è inefficace sin dall’inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l’aderenza alla dieta e all’esercizio fisico. Repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame sulle cellule beta con una breve durata di azione. Non sono stati effettuati studi clinici sull’uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell’insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell’insulina e con l’acarbosio. Sono stati condotti studi sulla terapia di combinazione con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidinedioni. Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate. Il trattamento combinato con la metformina e associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si può verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, può essere necessario sospendere repaglinide e trattare temporaneamente il paziente con insulina. L’uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta, ad esempio infarto del miocardio (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Uso concomitante Repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono farmaci che influenzano il metabolismo di repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se è necessario l’uso concomitante, si deve effettuare un attento monitoraggio glicemico e clinico. Gruppi specifici di pazienti Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con piu di 75 anni. Pertanto, il trattamento non e raccomandato in questi gruppi di pazienti. Si raccomanda un’attenta titolazione della dose nei pazienti debilitati o malnutriti. La dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative (vedere paragrafo 4.2).

Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo di repaglinide, perciò il medico deve tener conto di possibili interazioni: I dati ottenuti da studi in vitro indicano che repaglinide è metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repag1inide e CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2CB è inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance di repaglinide, può essere alterato da farmaci che influenzano questi enzimi del citocromo P–450 sia per via inibitoria che induttiva. Un’attenzione speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con repaglinide. Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, repaglinide sembra essere un substrato per la captazione epatica attiva (proteina OATP1BI trasportatore di anioni organici). I farmaci inibitori dell’OATP1Bl potrebbero anche avere la capacità di aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come è stato dimostrato per la ciclosporina (vedere di seguito). L’effetto ipoglicemizzante di repaglinide può essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: Gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri agenti antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI), i beta–bloccanti non selettivi, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE–inibitori), i salicilati, i FANS, l’octreotide, l’alcool e gli steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l’area sotto la curva (AUC) di repaglinide e di 2,4 volte la C_max in volontari sani. L’emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell’effetto ipoglicemizzante di repaglinide e la concentrazione plasmatica di repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte dall’assunzione di gemfibrozil. L’assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un moderato inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l’AUC, la C_max e t_½ della repaglinide (1.6 volte, 1.4 volte ed 1.2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sui livelli di glucosio nel sangue. La mancanza di tale effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per repaglinide e 320 mg per trimetoprim, l’uso concomitante del trimetoprim con repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l’uso concomitante, si deve effettuare un attento monitoraggio glicemico e clinico (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo di repaglinide. Un pre–trattamento di sette giorni con rirampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) ha comportato al settimo giorno una diminuzione del 50% della AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando repaglinide è stata somministrata 24 ore dopo l’ultima dose di rifampicina, è stata osservata una riduzione dell’AUC di repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L’uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico di repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della concentrazione di glucosio nel sangue sia all’inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) fino approssimativamente a due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L’effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica di repaglinide è stato studiato in soggetti sani. La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l’AUC e la C_max di repaglinide di 1,2 volte con i profili della concentrazione di glucosio nel sangue alterati di meno dell’8% quando somministrato contemporaneamente (una dose singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell’AUC di 1,4 volte. Non si è osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d’azione, aumenta lievemente l’AUC di repaglinide di 1,4 volte e la C_max di 1,7 volte, ed aumenta l’incremento medio dell’AUC dell’insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. Non è ancora chiaro l’esatto meccanismo di tale interazione. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l’AUC e la C_max di repaglinide rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata valutata l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,25 mg, l’uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio glicemico e clinico (vedere paragrafo 4.4). Gli agenti β–bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repaglinide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche della digossina, della teofillina o del warfarin allo stato stazionario, quando somministrata a volontari sani. Quindi in caso di somministrazione concomitante di repaglinide con questi farmaci, non è necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio di questi farmaci. L’effetto ipoglicemizzante di repaglinide può essere ridotto dalle seguenti sostanze: Contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi farmaci sono aggiunti o interrotti nella terapia di un paziente trattato con repaglinide è necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico. Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando repaglinide è usata con altri farmaci anch’essi secreti principalmente attraverso la bile.

Non vi sono studi riguardanti l’uso di repaglinide in donne in gravidanza o che allattano. Pertanto non può essere definita la sicurezza in gravidanza. Fino ad oggi repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni sugli animali da esperimento. In ratti esposti ad alte dosi durante l’ultimo periodo della gravidanza e durante l’allattamento è stata osservata embriotossicità, anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento. Repaglinide e stata rilevata nel latte degli animali da sperimento. Per tale ragione repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l’allattamento.

Repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al giorno per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco. Poiché in questo studio è stata evitata l’insorgenza di ipoglicermia con l’aumento dell’apporto calorico, un relativo sovradosaggio può causare un’eccessiva riduzione della glicemia con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (capogiri, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). In questi casi, si raccomanda di prendere le opportune misure per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per via orale). L’ipoglicemia più grave associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.

Sulla base dell’esperienza con repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati i seguenti eventi avversi: le frequenze sono definite come: comune (da ≥ 1/100 a < l /10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/ 100); rara (da ≥ 1/ 10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Disturbi del sistema immunitario Molto rara: Allergia Reazioni di ipersensibilità generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Ipoglicemia Non nota: Coma ipoglicemico e perdita di coscienza per ipoglicemia Come con gli altri agenti ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste reazioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili con carboidrati. Nei casi più gravi, con necessità di assistenza, può essere necessario somministrare glucosio per infusione. L’insorgenza di queste reazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l’attività fisica e situazioni di stress (vedere paragrafo 4.4). L’interazione con altri medicinali può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5). Durante l’esperienza post marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate contenenti metformina o tiazolidindione. Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale e diarrea Molto rara: Vomito e stipsi Non nota: Nausea Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stipsi. L’entità e la gravità di questi sintomi non è stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali dell’insulina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: Ipersensibilità Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria. Non c’è tuttavia motivo di sospettare un’allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità della struttura chimica. Patologie dell’occhio Molto rara: Disturbi della vista Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all’inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l’inizio del trattamento con repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai portato ad interruzione del trattamento. Patologie cardiache Rara: Malattie cardiovascolari Il diabete tipo 2 è associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. In uno studio epidemiologico, nel gruppo trattato con repaglinide, è stata riportata una incidenza più alta di sindrome coronarica acuta. Tuttavia, la correlazione causale rimane incerta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Patologie epatobiliari Molto rara: Funzione epatica anormale In casi molto rari, è stata riportata una grave disfunzione epatica. Tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con repaglinide. Molto rara: Aumento degli enzimi epatici Durante il trattamento con repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia a causa dell’aumento degli enzimi epatici.

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