Refacto – 500 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita uso endovenoso 1 siringa preriempita polvere: 500 ui solvente 4 ml (125 ui/ml) 1 siringa preriempita + 1 kit per iniezione

ReFacto AF 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 62,5 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 125 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 250 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 500 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 250 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 62,5 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 500 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 125 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 1000 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 250 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 2000 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 500 UI di moroctocog alfa. ReFacto AF 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 3000 UI* di moroctocog alfa**. Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 750 UI di moroctocog alfa. *La potenza (Unità Internazionali) è determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di ReFacto AF è di 7.600-13.800 UI/mg di proteina. **Il fattore VIII ricombinante della coagulazione è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto Cinese. Il moroctocog alfa è una glicoproteina costituita da 1438 amminoacidi con una sequenza paragonabile alla forma 90 + 80 kDa del fattore VIII (ovvero "Bdomain deleted") e modificazioni post-traduzionali simili a quelle della molecola derivata dal plasma. Il processo di produzione di ReFacto è stato modificato per eliminare ogni proteina di derivazione esogena umana o animale nel processo della coltura cellulare, della purificazione o della formulazione finale e allo stesso tempo il nome commerciale è stato modificato in ReFacto AF. Eccipiente con effetti noti: Dopo ricostituzione, 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascun flaconcino o in ciascuna siringa preriempita. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio Cloruro di calcio diidrato L-Istidina Polisorbato 80 Cloruro di sodio Solvente Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficienza congenita del fattore VIII). ReFacto AF è adatto per l’impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati. ReFacto AF non contiene il fattore di von Willebrand, e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand.

Ipersensibilità nota verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alla proteina di criceto.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della emofilia A. Monitoraggio del trattamento Durante il decorso del trattamento, si raccomanda un’appropriata determinazione dei livelli del fattore VIII per la regolazione della dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. I singoli pazienti possono avere una risposta variabile al fattore VIII, dimostrando emivite e recuperi differenti. La dose basata sul peso corporeo potrebbe dover essere adattata in pazienti sovrappeso o sottopeso. Nella eventualità di interventi chirurgici importanti, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). Quando si monitorano i livelli di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento con ReFacto AF, l’utilizzo del test cromogenico è raccomandato. Quando si utilizza un test di coagulazione "one stage" in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per la determinazione dell’attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell’attività del fattore VIII plasmatico possono essere significativamente influenzati sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento utilizzati nel test. Inoltre, possono esservi discrepanze significative tra i risultati dei test ottenuti da un test di coagulazione "one stage" basato su aPTT e il test cromogenico. Generalmente, i risultati del test di coagulazione "one stage" sono il 20%-50% inferiori rispetto ai risultati del test con substrato cromogenico. Lo standard di laboratorio del ReFacto AF può essere utilizzato per correggere questa discrepanza (vedere paragrafo 5.2). Ciò è particolarmente importante quando si cambiano il laboratorio e/o i reagenti utilizzati. Posologia La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero essere richiesti dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato. Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono relative allo standard attuale dell’OMS per i prodotti contenenti fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa o in percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in UI (rispetto ad uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una UI di attività del fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale. Un altro prodotto medicinale moroctocog alfa approvato per l’utilizzo fuori dall’Europa ha una potenza diversa calcolata utilizzando un test "one stage" calibrato con lo standard internazionale dell’OMS; questo medicinale è identificato con il nome commerciale XYNTHA. A causa della diversità dei metodi utilizzati per calcolare la potenza di XYNTHA e ReFacto AF, 1 UI del prodotto XYNTHA (calibrato con test "one stage") è approssimativamente equivalente a 1,38 UI del prodotto ReFacto AF (calibrato con test cromogenico). Se si prescrive ReFacto AF ad un paziente normalmente trattato con XYNTHA, il medico può prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio terapeutico sulla base dei valori di recupero del fattore VIII. Per il trattamento previsto in caso di viaggi, i soggetti affetti da emofilia A devono essere avvertiti di portare con sé una quantità adeguata di medicinale a base di fattore VIII, sulla base della posologia seguita. Si devono avvertire i pazienti di consultare il proprio medico prima di viaggiare. Trattamento su richiesta Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenti l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose richiesta è calcolata utilizzando la seguente formula: Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x incremento (% o UI/dl) del fattore VIII desiderato x 0,5 (UI/kg su UI/dl), dove 0,5 UI/kg su UI/dl rappresenta il reciproco del recupero generalmente osservato a seguito di infusioni di fattore VIII. La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. Nella eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli plasmatici forniti (in% del valore normale o in UI/dl) nel corrispondente periodo. La seguente tabella può essere usata per regolare il dosaggio negli episodi di sanguinamento e in occasione di interventi chirurgici:

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Conservare e trasportare refrigerato (2°C-8°C). Non congelare. Tenere il prodotto nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito.

Ipersensibilità Con ReFacto AF sono state osservate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il medicinale contiene tracce di proteine di criceto. Qualora si manifestino sintomi di ipersensibilità, si devono avvertire i pazienti di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, respiro sibilante, ipotensione ed anafilassi. In caso di shock devono essere messi in atto gli standard medici di trattamento dello shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmenteimmunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Segnalazioni di mancanza di efficacia Sono state ricevute durante gli studi clinici e nel contesto post-marketing segnalazioni di mancanza di efficacia, principalmente nei pazienti in profilassi. La mancanza di efficacia è stata descritta come sanguinamento nelle articolazioni target, sanguinamento in nuove articolazioni oppure una sensazione soggettiva del paziente di insorgenza di nuovo sanguinamento. Quando si prescrive ReFacto AF, è importante titolare e monitorare individualmente per ogni paziente i livelli di fattore VIII per assicurare un’adeguata risposta terapeutica (vedere paragrafo 4.8). Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del medicinale, si raccomanda fortemente di prendere nota del nome sulla confezione ed il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di ReFacto AF ad un paziente. I pazienti possono incollare una delle etichette rimovibili applicate sul flaconcino o sulla siringa preriempita per tracciare il numero di lotto sul loro diario o per segnalare eventuali effetti indesiderati. Eventi cardiovascolari In pazienti che presentano fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con il fattore VIII potrebbe far aumentare il rischio cardiovascolare. Complicazioni correlate al catetere Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere preso in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, incluse infezioni localizzate, batteriemia e trombosi in sede di catetere (vedere paragrafo 4.8). Contenuto di sodio Dopo ricostituzione il medicinale contiene 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascun flaconcino o in ciascuna siringa preriempita, da tenere in considerazione in caso di pazienti sottoposti a diete iposodiche.

Non sono state segnalate interazioni tra medicinali contenenti fattore VIII ricombinante della coagulazione e altri farmaci.

Non sono stati condotti studi con il fattore VIII sulla riproduzione animale, pertanto non sono disponibili dati sulla fertilità. Essendo rara l’insorgenza dell’emofilia A nelle donne, non si ha esperienza sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, il fattore VIII deve essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento al seno solo se chiaramente indicato.

Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con medicinali contenenti fattore VIII ricombinante della coagulazione.

Riepilogo del profilo di sicurezza Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente con ReFacto e possono in alcuni casi evolvere a grave anafilassi incluso shock (vedere paragrafo 4.4). Tracce di proteina di criceto possono essere presenti in ReFacto AF. Molto raramente, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi verso proteine di criceto, ma non sono state riportate sequele cliniche. In uno studio con ReFacto, venti dei 113 (18%) pazienti precedentemente trattati (PTP) hanno avuto un aumento del titolo di anticorpi anti-CHO, senza alcun effetto clinico manifesto. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ReFacto AF (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nella cura dell’emofilia.Tabella delle reazioni avverse La tabella riportata di seguito si basa sulla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e livello "Termine preferito"). Le frequenze sono state valutate secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10) e non comune (≥1/1.000 fino a <1/100). La tabella elenca le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con ReFacto e ReFacto AF. Le frequenze si basano sugli eventi avversi per tutte le cause emergenti dal trattamento in studi clinici aggregati con 715 soggetti (591 PTP, 124 pazienti non trattati in precedenza (PUP)). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

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