Rebetol 200 mg capsule rigide – 200 mg capsule rigide 140 capsule

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di ribavirina. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 40 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina; Lattosio monoidrato; Croscarmellosa sodica; Magnesio stearato. Capsula: Gelatina; Biossido di titanio (E 171). Stampa sulla capsula: Gommalacca; Propilene glicole (E 1520); Idrossido di ammonio; Colorante (E 132).

Rebetol è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (CHC) in soggetti adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Rebetol è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (CHC) in pazienti pediatrici (bambini da 3 anni in su e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). Nelle donne in età fertile, Rebetol non deve essere iniziato fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. -Allattamento. - Anamnesi di severa malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4). - Emoglobinopatie (ad esempio, talassemia, anemia falciforme). Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol per informazioni sulle controindicazioni specifiche per tali prodotti.

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite C cronica. Posologia Rebetol deve essere usato in terapia di associazione come descritto nel paragrafo 4.1. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali usati in associazione con Rebetol per maggiori informazioni di prescrizione specifiche per il prodotto e per ulteriori raccomandazioni relative al dosaggio sulla co-somministrazione con Rebetol. Le capsule di Rebetol devono essere somministrate per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti. Adulti La dose raccomandata e la durata del trattamento con Rebetol dipendono dal peso del paziente e dal medicinale utilizzato in associazione. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol. Nei casi in cui non sia prevista una raccomandazione posologica specifica, utilizzare la seguente dose: peso del paziente: <75 kg = 1.000 mg e >75 kg = 1.200 mg. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili nei bambini al di sotto di 3 anni di età. Nota: per i pazienti con peso corporeo < 47 kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, fare riferimento al RCP di Rebetol 40 mg/mL soluzione orale. La dose di Rebetol per pazienti bambini e adolescenti è determinata secondo il peso corporeo del paziente. Per esempio, nella Tabella 1 viene mostrato il dosaggio usato in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b basato sul peso corporeo. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per il dosaggio di Rebetol fornite nella Tabella 1.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Rebetol deve essere usato in associazione con altri medicinali (vedere paragrafo 5.1). Fare riferimento al RCP di (peg)interferone alfa per maggiori informazioni sulle raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione delle reazioni avverse elencate di seguito prima di iniziare la terapia e sulle altre precauzioni associate a (peg)interferone alfa. La terapia di associazione di Rebetol con (peg)interferone alfa è associata a varie reazioni avverse gravi. Queste comprendono: - Severi effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (come depressione, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e comportamento aggressivo, ecc.) - Inibizione della crescita in bambini e adolescenti che può essere irreversibile in alcuni pazienti - Incremento dei livelli dell’ormone che stimola la tiroide (thyroid stimulating hormone, TSH) in bambini e adolescenti - Severe patologie oculari - Patologie dentali e periodontali. Popolazione pediatrica Qualora si decida di non attendere l’età adulta per il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, è importante considerare che tale terapia di associazione ha indotto un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso. Emolisi Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dL nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene Rebetol non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzione cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica o entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento, il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Cardiovascolare I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca. Rischio teratogeno Prima di iniziare il trattamento con Rebetol il medico deve informare in maniera accurata i pazienti di entrambi i sessi sul rischio teratogeno di Rebetol, sulla necessità di adottare in maniera continuativa misure di contraccezione efficaci, sulla possibilità che i metodi di contraccezione non funzionino e sulle possibili conseguenze di un’eventuale gravidanza durante o dopo il trattamento con Rebetol (vedere paragrafo 4.6). Per informazioni sul monitoraggio della gravidanza con esami di laboratorio, fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio. Ipersensibilità acuta Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio, orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita un’appropriata terapia medica. Eruzioni cutanee transitorie non necessitano di interruzione del trattamento. Funzione epatica Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzione epatica deve essere strettamente controllato. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol per raccomandazioni relative alla interruzione del trattamento o all’aggiustamento posologico. Compromissione renale La farmacocinetica di Rebetol risulta alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in tali pazienti. Si raccomanda, pertanto, di valutare la funzione renale in tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. A causa dei sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con compromissione renale moderata e severa, si raccomanda di aggiustare la dose di Rebetol nei pazienti adulti con una clearance della creatinina <50 mL/minuto. Non sono disponibili dati sull’aggiustamento posologico per i pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le concentrazioni di emoglobina devono essere tenute sotto stretto monitoraggio durante il trattamento e vanno adottate misure correttive come necessario (vedere paragrafo 4.2). Potenziale esacerbazione dell’immunosoppressione In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3-7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e Rebetol in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità è risultata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale antiHCV associata ad azatioprina e non si è ripresentata dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5). Co-infezione da HCV/HIV Tossicità mitocondriale e acidosi lattica: Deve essere posta attenzione a soggetti HIV positivi coinfettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa/ribavirina. Nella popolazione HIV positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrato Rebetol. Per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.5. Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione (combined anti-retroviral therapy, cART) possono presentare un rischio maggiore di scompenso epatico e morte. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione sierica di bilirubina. I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child -Pugh durante il trattamento. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol per raccomandazioni relative all’interruzione del trattamento o all’aggiustamento posologico. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti- epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento ARV deve essere rivalutato. Anomalie ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIVI pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e cART possono presentare un rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e paragrafo 4.8). I pazienti trattati con Rebetol e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia; pertanto, l’uso concomitante di Rebetol e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con bassa conta CD4 In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcL. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol. Esami di laboratorio Gli esami ematologici standard, gli esami ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzione epatica, acido urico) e i test di gravidanza devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol sono: • Emoglobina Adulti: ≥ 12 g/dL (femmine); ≥ 13 g/dL (maschi) Bambini e adolescenti: ≥ 11 g/dL (femmine); ≥ 12 g/dL (maschi) Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2). L’acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’emolisi; pertanto, deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti. Lattosio Ogni capsula di Rebetol contiene 40 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non hanno indicato nessun metabolismo di Rebetol mediato dall’enzima citocromo P450. Rebetol non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che Rebetol provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto, la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è minima. Rebetol, essendo dotato di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-methylthioinosine monophosphate, 6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e Rebetol in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di Rebetol e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinali, fatta eccezione per il peginterferone alfa-2b, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi. In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Antiacidi La somministrazione contemporanea di 600 mg di Rebetol con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUC_tf diminuiva del 14%. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato di Rebetol o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro Rebetol aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazione di anemia dovuta a Rebetol è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di Rebetol e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (anti-retroviral treatment, ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina. Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emivite per Rebetol) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2). Non è stato dimostrato che Rebetol interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa o con gli inibitori della proteasi. In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e Rebetol. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti coinfettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa rispetto alla terapia con interferone pegilato/Rebetol. Usare cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

Donne in età fertile/contraccezione in maschi e femmine Pazienti di sesso femminile Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Le pazienti devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei nove mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, vanno eseguiti test di gravidanza mensili di routine. Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei nove mesi successivi all’interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno di Rebetol per il feto (vedere paragrafo 4.4). Pazienti di sesso maschile e loro partner di sesso femminile Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Rebetol si accumula nelle cellule ed è eliminato molto lentamente dall’organismo. Non è noto se il Rebetol contenuto nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna a Rebetol non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in età fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sei mesi dopo la conclusione del trattamento. In questo periodo, vanno eseguiti test di gravidanza mensili di routine. Agli uomini le cui partner sono in gravidanza deve essere raccomandato l’utilizzo del preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento di Rebetol alla partner. Gravidanza L’uso di Rebetol è controindicato durante la gravidanza. In studi preclinici, Rebetol si è dimostrato teratogeno e genotossico (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Allattamento Non è noto se Rebetol sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento. Fertilità Dati preclinici - Fertilità: negli studi su animali, Rebetol ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). - Teratogenicità: in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi appropriati, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida di Rebetol, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). - Genotossicità: Rebetol induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di Rebetol (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’urgenza nel corso dei quali non è stata riscontrata alcuna reazione avversa da sovradosaggio.

Riassunto del profilo di sicurezza La problematica di sicurezza di maggior rilievo associata a Rebetol è l’anemia emolitica che si verifica nelle prime settimane di terapia. L’anemia emolitica associata al trattamento con Rebetol può portare a un deterioramento della funzione cardiaca e/o a un peggioramento della malattia cardiaca preesistente. In alcuni pazienti è stato inoltre osservato un aumento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi. Le reazioni avverse elencate in questo paragrafo sono principalmente derivate da studi clinici e/o come reazioni avverse da farmaco in segnalazioni spontanee quando Rebetol è stato usato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. Uso di ribavirina in associazione ad agenti antivirali ad azione diretta (Direct Antiviral Agent, DAA) Sulla base della revisione dei dati di sicurezza derivanti da studi clinici su adulti con DAA in associazione a ribavirina, le reazioni avverse più frequenti identificate come associate a ribavirina sono state anemia, nausea, vomito, astenia, stanchezza, insonnia, tosse, dispnea, prurito ed eruzione cutanea. Ad eccezione dell’anemia, la maggior parte di queste reazioni avverse non sono state gravi e si sono risolte senza interruzione del trattamento. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali che vengono usati in associazione con Rebetol per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati con questi prodotti. Adulti Duplice terapia con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b La sicurezza di Rebetol capsule è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone (pazienti naïve all’interferone): in due studi Rebetol è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in due in associazione con peginterferone alfa-2b. È probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e Rebetol in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore. Tabella delle reazioni avverse per gli adulti Le reazioni avverse elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 5 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con Rebetol). Inoltre, fare riferimento al RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferoni. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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