Rapamune 1 mg/ml soluzione orale – 1 mg/ml soluzione orale 1 flacone vetro 60 ml + 30 siringhe dosatrici + 1 adattatore per siringa + 1 astuccio uso orale

Ogni ml contiene 1 mg di sirolimus. Ogni flacone da 60 ml contiene 60 mg di sirolimus. Eccipienti con effetti noti Ogni ml contiene fino a 25 mg di etanolo, circa 350 mg di glicole propilenico (E1520) e 20 mg di olio di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polisorbato 80 (E433). Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicole propilenico [E1520], mono- e digliceridi, etanolo, acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).

Rapamune è indicato in pazienti adulti per la profilassi del rigetto d’organo con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo che va da 2 a 3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione può essere progressivamente interrotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Rapamune è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfangioleiomiomatosi sporadica con malattia polmonare moderata o funzione polmonare in diminuzione (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Rapamune soluzione orale contiene olio di soia. I pazienti allergici all’arachide o alla soia non devono assumere questo medicinale.

Posologia Profilassi per rigetto d’organo Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato. Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto) La dose abituale di Rapamune normalmente raccomandata consiste in una singola dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno finché siano disponibili i risultati del monitoraggio terapeutico del medicinale (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere livelli plasmatici minimi compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica). La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni minime suggerito per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto è di 150 - 400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente) (vedere paragrafo 4.5). Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioè 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e sempre nelle stesse condizioni, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Terapia di mantenimento La ciclosporina deve essere progressivamente sospesa nell’arco di 4 - 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere livelli plasmatici minimi compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non sia riuscita o non possa essere effettuata, l’associazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, deve essere eliminato Rapamune e istituito un regime immunosoppressivo alternativo. Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni: 1. In pazienti con compromissione epatica; 2. Quando induttori o inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (P-gp) sono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere paragrafo 4.5); e/o 3. Se il dosaggio della ciclosporina è notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di richiedere particolari aggiustamenti di dose. Il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale non deve essere la sola base per l’aggiustamento della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio. Nella maggior parte dei pazienti che avevamo assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina, le concentrazioni ematiche totali di sirolimus erano comprese nell’intervallo di riferimento di 4-12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall’analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del medicinale in tutti i pazienti. In condizioni ottimali, l’aggiustamento della dose di Rapamune deve essere basato su più di un singolo livello plasmatico minimo ottenuto per più di 5 giorni dopo un precedente cambiamento di dose. I pazienti possono passare dalla soluzione orale di Rapamune alla formulazione in compresse considerando i milligrammi. Si raccomanda di controllare la concentrazione plasmatica minima 1 o 2 settimane dopo il passaggio da una formulazione all’altra o il passaggio tra diversi dosaggi di compresse per assicurare che essa sia entro il target di riferimento raccomandato. Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target di riferimento compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus, e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina verrà interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte). La velocità con la quale la dose di sirolimus viene aumentata deve corrispondere alla velocità di eliminazione della ciclosporina. Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Una dose di carico deve essere presa in considerazione in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni plasmatiche minime di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento - dose attuale di mantenimento). La massima dose di Rapamune somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg. Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni plasmatiche minime di sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/e dose/i di carico. I range raccomandati della concentrazione plasmatica minima di sirolimus nell’arco delle 24 ore sono basati su metodi cromatografici. Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni ematiche totali di sirolimus. Attualmente nella pratica clinica, le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero sono misurate sia con metodi cromatografici che con analisi immunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state misurate usando metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti al metodo cromatografico. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni plasmatiche minime di sirolimus. Poiché i risultati sono dipendenti da dosaggio e laboratorio, e possono variare nel tempo, l’aggiustamento al target range terapeutico deve essere fatto in base ad una dettagliata conoscenza del metodo di dosaggio sito-specifico utilizzato. Pertanto i medici devono essere continuamente informati dai responsabili dei laboratori locali di riferimento sulla prestazione del metodo impiegato in laboratorio per la determinazione della concentrazione di sirolimus. Pazienti con linfangioleiomiomatosi sporadica (S-LAM) Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista appropriatamente qualificato. Per i pazienti con S-LAM, la dose iniziale di Rapamune deve essere di 2 mg/die. Le concentrazioni minime di sirolimus nel sangue intero devono essere misurate in 10-20 giorni, con aggiustamento del dosaggio per mantenere le concentrazioni tra 5 e 15 ng/ml.Nella maggior parte dei pazienti, gli aggiustamenti della dose possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose corrente x (concentrazione target/concentrazione corrente). Frequenti aggiustamenti della dose di Rapamune basati su concentrazioni di sirolimus non allosteady-state possono portare a sovradosaggio o sottodosaggio perché sirolimus ha un’emivita lunga. Una volta aggiustata la dose di mantenimento di Rapamune, i pazienti devono continuare con la nuova dose di mantenimento per almeno 7-14 giorni prima di un ulteriore aggiustamento della dose con monitoraggio della concentrazione. Una volta raggiunta una dose stabile, il monitoraggio terapeutico del farmaco deve essere eseguito almeno ogni 3 mesi. Non sono attualmente disponibili dati da studi controllati per un trattamento della S-LAM più lungo di un anno, pertanto il beneficio del trattamento deve essere rivalutato se usato a lungo termine. Popolazioni speciali Pazienti di colore Sono disponibili informazioni limitate che suggeriscono che pazienti di colore (principalmente Afro-Americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici minimi di sirolimus al fine di ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non di colore. I dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore. Anziani Negli studi clinici effettuati per valutare la soluzione orale di Rapamune non è stato arruolato un sufficiente numero di pazienti oltre i 65 anni di età, tale da poter determinare se essi rispondano in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La clearance di sirolimus può essere ridotta in pazienti con funzione epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). In pazienti con compromissione epatica grave si raccomanda che la dose di mantenimento di Rapamune sia ridotta di circa la metà.Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli plasmatici minimi di sirolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). Non è necessario modificare la dose di carico di Rapamune. In pazienti con compromissione epatica grave, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 5-7 giorni, finché 3 controlli consecutivi di livelli ematici minimi abbiano mostrato concentrazioni stabili di sirolimus. Tutto ciò, dopo aggiustamento della dose o dopo dose di carico, a causa del ritardo nel raggiungimento dello steady-state, dovuto a una prolungata emivita. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rapamune nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fare nessuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione Rapamune è solo per somministrazione orale. Allo scopo di minimizzare la variabilità, le compresse di Rapamune devono essere assunte sempre nelle stesse condizioni, con o senza cibo. Il succo di pompelmo deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Conservare in frigorifero (2°C -8°C). Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dalla luce. Se necessario, il paziente può conservare i flaconi a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve periodo di tempo (24 ore). Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio immunologico, pertanto l’uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1). In pazienti con trapianto di rene con ritardata funzionalità dell’organo trapiantato, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedere paragrafo 4.8). Terapia concomitante Farmaci immunosoppressori (solo pazienti con trapianto di rene) Negli studi clinici sirolimus è stato somministrato in concomitanza ai seguenti medicinali: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente. La funzione renale deve essere monitorata durante la co-somministrazione di Rapamune e ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La co-somministrazione di altri medicinali che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzionalità renale richiede cautela. Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare più alti così come un’incidenza inferiore di neoplasie, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non può essere raccomandata l’associazione protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento. Sulla base delle informazioni provenienti dagli studi clinici successivi, l’uso di Rapamune, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un’induzione con anticorpi del recettore IL-2 (IL2R Ab), non è raccomandato nell’ambito dei pazienti trapiantati di rene de novo (vedere paragrafo 5.1). È raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell’escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, è stata comunemente osservata un’aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo la conversione a Rapamune (vedere paragrafo 5.1). L’insorgenza di nefrosi (sindrome nefrosica) è stata anche riportata nel 2% dei pazienti dello studio (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di informazioni provenienti da uno studio randomizzato in aperto, la conversione da tacrolimus, inibitore della calcineurina, a Rapamune come terapia di mantenimento in pazienti sottoposti a trapianto di rene, è stata associata ad un profilo di sicurezza sfavorevole senza beneficio di efficacia. Pertanto non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). L’uso di Rapamune in concomitanza con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio della sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina. Inibitori della HMG-CoA reduttasi Negli studi clinici, la co-somministrazione di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. Durante la terapia con Rapamune con o senza concomitante ciclosporina A, i pazienti devono essere monitorati per il possibile aumento dei lipidi, e i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Isoenzimi del citocromo P450 e glicoproteina-P La co-somministrazione di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (P-gp) (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) può aumentare i livelli ematici di sirolimus e non è raccomandata. Non è raccomandata la co-somministrazione con forti induttori del CYP3A4 e/o della P-gp (come rifampicina, rifabutina). Se la co-somministrazione di induttori o inibitori di CYP3A4 e/o P-gp non può essere evitata, si raccomanda di monitorare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente durante la somministrazione concomitante di sirolimus e dopo la loro sospensione. Può essere necessario un aggiustamento della dose di sirolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Angioedema La co-somministrazione di Rapamune con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) ha provocato reazioni angioneurotiche tipo-edema. Concentrazioni elevate di sirolimus, dovute ad esempio all’interazione con inibitori potenti del CYP3A4 (con o senza ACE inibitori concomitanti) potrebbero anche aggravare l’angioedema (vedere paragrafo 4.5). In alcuni casi, l’angioedema si è risolto con l’interruzione o la riduzione della dose di Rapamune. Sono stati osservati tassi aumentati di rigetto acuto confermato da biopsia (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) nei pazienti con trapianto di rene con l’utilizzo concomitante di sirolimus con ACE inibitori (vedere paragrafo 5.1). I pazienti che ricevono sirolimus devono essere monitorati attentamente qualora utilizzino anche ACE inibitori. Vaccinazione Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione può risultare meno efficace. L’utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato. Neoplasie Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8). Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione. Infezioni Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), le infezioni fatali e la sepsi. Tra queste condizioni nei pazienti con trapianto di rene ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un carico immunosoppressivo totale elevato e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o dei sintomi neurologici. Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti nei pazienti con trapianto di rene che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii. Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto di rene, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV. Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici minimi di sirolimus. In pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda la riduzione della dose di mantenimento alla metà a causa della clearance ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Poiché l’emivita risulta prolungata in questi pazienti, il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale dopo dose di carico o dopo cambio di dose deve essere effettuato per un periodo di tempo protratto fino al raggiungimento di concentrazioni stabili (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazioni con trapianto di fegato e polmone In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di polmone, non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva e pertanto tale uso non è raccomandato. In due studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo, l'uso di sirolimus più ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento di trombosi dell'arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell'organo o decesso. Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato randomizzati al passaggio da un regime a base di inibitori della calcineurina (CNI) ad un regime a base di sirolimus versus la prosecuzione di un regime basato su inibitori della calcineurina (CNI), per un periodo compreso tra i 6 ed i 144 mesi dopo il trapianto di fegato, ha fallito nel dimostrare la superiorità nel GFR (Glomerular Filtration Rate) basale a 12 mesi (-4,45 ml/min e -3,07 ml/min, rispettivamente). Lo studio ha anche fallito nel dimostrare la non inferiorità del tasso combinato di perdita del trapianto, non essendo disponibili dati di sopravvivenza, o il decesso per il gruppo di passaggio a sirolimus rispetto al gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina. Il tasso di decessi nel gruppo di passaggio a sirolimus è stato più alto che nel gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina, sebbene i tassi non fossero significativamente differenti. I tassi di abbandono prematuro dello studio, gli eventi avversi complessivi (e in particolare le infezioni) e il rigetto acuto del trapianto di fegato a 12 mesi, dimostrato con biopsia, sono stati tutti significativamente più elevati nel gruppo di passaggio a sirolimus confrontato con il gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina. Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti sottoposti a trapianto di polmone de novo, quando sirolimus è stato usato come parte di un regime immunosoppressivo. Effetti sistemici È stata riportata anormale o ritardata cicatrizzazione delle ferite in pazienti che assumono Rapamune, incluso linfocele nei pazienti con trapianto di rene e deiscenza della ferita. Pazienti con un indice di massa corporea (BMI) maggiore di 30 kg/m² potrebbero essere a rischio maggiore di un’anormale cicatrizzazione delle ferite in base ai dati della letteratura medica. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfedema, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune. L'uso di Rapamune è stato associato ad aumento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Nei pazienti che assumono Rapamune, si devono monitorare i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate misure appropriate, come la dieta, l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime immunosoppressivo, incluso Rapamune, in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria. Etanolo La soluzione orale di Rapamune contiene fino al 3,17% in volume di etanolo (alcool). Una dose di carico da 6 mg contiene fino a 150 mg di alcool che è equivalente a 3,80 ml di birra o 1,58 ml di vino. Questa dose può essere potenzialmente dannosa per coloro che soffrono di alcolismo e deve essere tenuta in considerazione nelle donne in gravidanza o che allattano al seno, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, quali i pazienti epilettici o con malattia epatica. Le dosi di mantenimento da 4 mg o più basse contengono piccole quantità di etanolo (100 mg o meno di 100 mg) che sono probabilmente troppo basse per essere dannose.

Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina o rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La co-somministrazione di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Rifampicina (induttore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’AUC e la C_max rispettivamente dell’82% e del 71% circa. La co-somministrazione di sirolimus e rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della C_max, t_max e dell'AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La co-somministrazione di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo (inibitore del CYP3A4) È stato riportato che la co-somministrazione di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la C_max e l’AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La co-somministrazione di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Diltiazem (inibitore del CYP3A4) La somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus. La C_max, il t_max, e l’AUC di sirolimus sono aumentate rispettivamente di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se è somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento della dose. Verapamil (inibitore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La C_max, il t_max, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La C_max e l’AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il t_max è diminuito del 24%. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali. Eritromicina (inibitore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La C_max, il t_max, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La C_max, il t_max e l’AUC dell’eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali. Ciclosporina (substrato del CYP3A4) La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La co-somministrazione di sirolimus (5 mg) con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’80%, rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del C_max e del t_max di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il C_max e l’AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore. Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione). Cannabidiolo (inibitore della P-gp) Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di sirolimus in caso di uso concomitante con cannabidiolo. In uno studio condotto su volontari sani, la co-somministrazione di cannabidiolo con un altro inibitore di mTOR somministrato per via orale ha determinato un aumento dell’esposizione all’inibitore di mTOR di circa 2,5 volte sia per la C_max sia per l’AUC, dovuto all’inibizione dell’efflusso della P-gp intestinale da parte del cannabidiolo. Rapamune e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare i livelli ematici di sirolimus e aggiustare la dose, se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Contraccettivi orali Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune. Altre interazioni possibili Gli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici. Questi inibitori comprendono alcuni antifungini (es. clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo), alcuni antibiotici (es. troleandomicina, telitromicina, claritromicina), alcuni inibitori della proteasi (es. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipina, bromocriptina, cimetidina, danazolo e letermovir. Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P₄₅₀ CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici. Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato. Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Donne potenzialmente fertili Devono essere usate misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Rapamune e fino a 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza I dati relativi all’uso di sirolimus in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto. Rapamune non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, radioattività si ritrova nel latte di ratti che allattano. Non è noto se sirolimus sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rapamune. Fertilità Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).

Ad oggi, l’esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l’ingestione di 150 mg di Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In generale, gli effetti indesiderati da sovradosaggio sono compatibili con quelli riportati nel paragrafo 4.8. In tutti i casi di sovradosaggio devono essere intraprese le misure di supporto generali. Sulla base della scarsa solubilità in acqua e sull’elevato legame di Rapamune agli eritrociti ed alle proteine plasmatiche, è stato ipotizzato che Rapamune non è dializzabile in misura significativa.

Effetti indesiderati osservati con la profilassi del rigetto d’organo nel trapiano di rene Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezione del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue ed aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH). L’incidenza di qualunque reazione avversa può aumentare con l’aumentare del livello ematico minimo di sirolimus. Il seguente elenco di reazioni avverse è basato sull’esperienza proveniente da studi clinici e sull’esperienza postmarketing. All’interno della classificazione per sistemi ed organi le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza (numero di pazienti che possano manifestare la reazione), in riferimento alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori.

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