Provertinum 600 ui polvere e solvente per soluzione per infusione concentrato di fattore vii umano – 600 ui polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone di polvere da 600 ui + 1 flacone di solvente da 10 ml+ set per ric e infusione

Provertinum si presenta come polvere liofilizzata contenente nominalmente 600 UI* di fattore VII umano della coagulazione per flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 60 UI/ml (600 UI / 10 ml) di fattore VII umano della coagulazione una volta ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L’attività (UI) è determinata usando il saggio cromogenico della Farmacopea europea utilizzando lo standard internazionale della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L’attività specifica di Provertinum è ≥ 2 UI di fattore VII/mg di proteine. Il prodotto ricostituito contiene non oltre 20 UI FII / 100 UI FVII, non oltre 15 UI FIX / 100 UI FVII e non oltre 35 UI FX / 100 UI FVII. Eccipienti con effetto noto Provertinum contiene circa 40 mg di sodio per flaconcino. Inoltre, contiene eparina sodica (max. 0,5 UI / UI FVII). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. * La concentrazione di fattore VII è stata determinata rispetto allo Standard Internazionale per i concentrati di fattore VII della World Health Organisation (WHO - Organizzazione mondiale della Sanità)

Polvere: Eparina sodica Sodio citrato diidrato Sodio cloruro Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

Il campo di applicazione di Provertinum comprende tutte le emorragie causate da disturbi congeniti o acquisiti della coagulazione dovuti esclusivamente o in parte ad una carenza del fattore VII. Disturbi congeniti della coagulazione con carenza di fattore VII I pazienti affetti da ipo o a-proconvertinemia (carenza del fattore VII) necessitano la sostituzione del fattore VII carente nelle seguenti condizioni: • Emorragie spontanee o traumatiche• Interventi chirurgici In caso di carenza congenita di fattore VII la somministrazione di Provertinum è sufficiente a normalizzare il quadro della coagulazione. Disturbi acquisiti della coagulazione con carenza di fattore VII Questi comprendono malattie epatiche acute e croniche, come pure l’ingestione accidentale o a scopo suicida di anticoagulanti orali. Per entrambi i gruppi possiamo riportare le seguenti indicazioni: • Biopsia o interventi chirurgici • Emorragie spontanee o traumatiche • Coma epatico

Provertinum non deve essere utilizzato nei pazienti con: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. - Rischio elevato di trombosi o di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) (vedere paragrafo 4.4). - Allergia nota all’eparina o storia di trombocitopenia indotta da eparina.

Posologia Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nella terapia sostitutiva con i fattori della coagulazione. In considerazione della rarità della malattia, i dati a disposizione circa l’uso clinico di prodotti a base di fattore VII sono limitati. Per tale motivo possono essere fornite solo linee guida generali sul dosaggio, mentre i dosaggi individuali necessari possono essere identificati esclusivamente sulla base di determinazioni regolari dei livelli plasmatici di fattore VII e del continuo monitoraggio della condizione clinica del paziente. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VII, dalla localizzazione e dalla entità della emorragia oltre che dalle condizioni cliniche del paziente. Il rapporto fra il livello residuo individuale di fattore VII e la tendenza clinica alle emorragie è meno stabile rispetto all’emofilia classica. Il numero di unità di fattore VII somministrato è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate al corrente standard WHO per i medicinali a base di fattore VII. L’attività di fattore VII plasmatica è espressa o come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per i concentrati di fattore VII). Una Unità Internazionale (UI) dell’attività di fattore VII è equivalente alla quantità di fattore VII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di fattore VII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VII per kg di peso corporeo incrementa l’attività del fattore VII plasmatico di circa 1,9% (0,019 UI/ml) rispetto all’attività normale. La dose richiesta è determinata usando la seguente formula: Unità richieste = Peso corporeo (Kg) x Aumento di fattore VII desiderato (UI/ml) x 53*{reciproco del recupero osservato (ml/kg)} * (poiché 1/0,019 = 52,6) La terapia sostitutiva di mantenimento deve essere protratta in modo costante fino all’assorbimento completo dell’emorragia tissutale o fino alla guarigione completa delle ferite. Essa deve essere controllata mediante la ripetuta esecuzione dei test della coagulazione. Nelle carenze acquisite di fattore VII una normalizzazione del quadro emorragico può essere sicuramente raggiunta soltanto mediante la somministrazione combinata di Provertinum e di Protromplex Tim 3; comunque bisogna ricordare che la dose di Provertinum deve risultare doppia di quella di Protromplex Tim 3 a causa del diverso tempo di emivita. L’efficacia della terapia sostitutiva con Provertinum o con Protromplex Tim 3 associato a Provertinum viene controllata mediante il tempo di tromboplastina (test di Quick) o più esattamente con il Thrombotest ed il Normotest. La ricerca quantitativa viene eseguita mediante determinazione dell’attività del fattore VII. Una diminuzione del fattore V che si verifica soltanto nelle malattie epatiche parenchimatose gravi non viene normalizzata dal trattamento combinato di Protromplex Tim 3 e Provertinum. Nel caso di pazienti che devono sottoporsi ad una biopsia o ad un intervento chirurgico, il livello di fattore VII deve essere elevato al 50% per alcuni giorni. Questo si può controllare mediante il tempo di tromboplastina (test di Quick) o con il Normotest. La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre orientarsi verso l’efficacia clinica nei singoli casi. Questo risulta particolarmente importante nel trattamento del deficit di fattore VII, dal momento che la tendenza emorragica individuale non è strettamente correlata all’attività plasmatica di fattore VII come misurata nei test di laboratorio. Gli intervalli tra le dosi devono essere adattati alla breve emivita in circolo del fattore VII, di circa 35 h. Quando Provertinum viene somministrato per iniezione/infusione intermittente, un intervallo di 68 h tra le dosi è spesso adeguato. In genere nel trattamento di deficit di fattore VII sono necessari livelli più bassi del fattore carente, in rapporto all’attività nel plasma normale, in confronto all’emofilia classica (emofilia A e B). La seguente tabella può essere usata come guida per la somministrazione di iniezioni / infusioni intermittenti sulla base dell’esperienza clinica limitata. Non esiste evidenza medica sulla base di studi clinici sull’efficacia.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Trascorsa la data di scadenza riportata sull’etichetta e sul confezionamento, il prodotto non deve essere più utilizzato.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. AVVERTENZE Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, sono state riportate con l’uso di prodotti a base di fattore VII. Reazioni di ipersensibilità sono state riportate anche con Provertinum (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione allergica o di tipo anafilattico, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. In caso di shock deve essere avviato il trattamento medico standard per tale condizione. I pazienti e/o coloro che li assistono devono essere informati circa i segni precoci di reazioni da ipersensibilità. Se si presentano tali sintomi, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del prodotto e di contattare il medico. In caso di shock, devono essere rispettati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. Il prodotto contiene altre proteine umane, essendo un concentrato di fattore VII plasmaderivato. Le misure standard per prevenire infezioni causate dall’uso di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per i marker specifici delle infezioni e l’inclusione di efficaci step produttivi per l’inattivazione / rimozione virale. Ciononostante, in caso di somministrazione di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma di origine umana non è possibile escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per i virus sconosciuti o emergenti e per altri agenti patogeni. Le misure intraprese vengono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’Epatite B (HBV), il virus dell’Epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell’Epatite A. Le misure intraprese possono avere una efficacia limitata verso i virus non capsulati quali il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o con eritropoiesi aumentata (es. in caso di anemia emolitica), (vedere paragrafo 4.6). Deve essere presa in considerazione una adeguata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamento regolare o ripetuto con prodotti a base di fattore VII umano plasmaderivati. Provertinum viene prodotto da plasma umano. Il rischio di trasmissione di agenti infettivi viene comunque ridotto da: • selezione dei donatori mediante un esame medico e lo screening delle singole donazioni per lo HBsAg e gli anticorpi anti-HIV ed anti-HCV e dei pool di plasma per lo HBsAg e gli anticorpi antiHIV; • effettuazione del test per la ricerca di materiale genomico di HCV, HBV e HIV-1 e -2 nel pool di plasma. Provertinum è ottenuto da un pool di plasma di donatori selezionati e costantemente controllati per accertarne l’idoneità alla donazione. Per la produzione di Provertinum sono utilizzate esclusivamente unità di plasma provenienti da Centri di Plasmaferesi autorizzati e controllate per l’assenza dell’antigene HBs e per l’assenza degli anticorpi anti-HIV ed anti-HCV. Durante il processo di produzione Provertinum è sottoposto ad un termotrattamento specifico a vapore (10 ore a 60°C ed 1 ora a 80°C) e ad uno step di nanofiltrazione atti a ridurre ulteriormente il potenziale rischio di trasmissione di infezioni virali. In campioni di Provertinum contaminati con quantità note di HIV, questo metodo di inattivazione virale ha neutralizzato almeno 10⁶ unità infettanti di HIV in vitro/ml in 3 ore. La determinazione del titolo di HIV è stata effettuata mediante incubazione con cellule HT-H9 e susseguente dosaggio della transcriptasi inversa nel surnatante delle cellule. In conformità alle raccomandazioni del CPMP ed alle normative emanate dalla competente Autorità Sanitaria, questo preparato è stato prodotto da un pool di plasma umano ottenuto esclusivamente da singole donazioni risultate negative alla ricerca di anticorpi anti-HCV. In pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VII della coagulazione umano esiste un rischio di trombosi o di Coagulazione Intravascolare Disseminata. I pazienti trattati con fattore VII della coagulazione umano devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di coagulazione intravasale o trombosi. A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, usare cautela quando si somministra fattore VII della coagulazione umano a pazienti con storia di malattia coronarica, a pazienti epatopatici, a pazienti in fase post-operatoria, ai neonati o a pazienti a rischio di fenomeni tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle situazioni suddette il beneficio potenziale del trattamento con Provertinum deve essere bilanciato con il rischio di queste complicazioni. La terapia sostitutiva con fattore VII umano (incluso Provertinum) può indurre la formazione di anticorpi circolanti inibitori del fattore VII. In caso di insorgenza di inibitori, tale condizione si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. Sodio Questo medicinale contiene circa 40 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non si conoscono interazioni farmacologiche con altri medicinali. Interazioni con test di laboratorio Quando si effettuano test della coagulazione sensibili all’eparina in pazienti che ricevono alte dosi di Fattore VII della coagulazione umano si deve tenere conto dell’eparina somministrata con il prodotto.

Gli effetti di Provertinum sulla fertilità non sono stati stabiliti durante studi clinici controllati. La sicurezza d’uso del fattore VII della coagulazione umano durante la gravidanza non è stata dimostrata nell’ambito di studi clinici controllati. Gli studi su animali non sono adatti a valutare la sicurezza in relazione alla gravidanza, allo sviluppo embrio/fetale, al parto o allo sviluppo post-natale. Il medico pertanto deve prescrivere Provertinum solo se strettamente necessario. Vedere il paragrafo 4.4 per le informazioni relative all’infezione da Parvovirus B19.

L’impiego di alti dosaggi di prodotti contenenti fattore VII (prodotti a base di complesso protrombinico) è stato associato a casi di infarto miocardico, Coagulazione Intravascolare Disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Pertanto, in caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppare complicanze tromboemboliche è aumentato.

Reazioni avverse basate su dati ottenuti da studi clinici ed esperienza post-marketing per Provertinum La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in uno studio clinico su 57 pazienti pediatrici e adulti con deficit congenito di fattore VII, ai quali è stato somministrato Fattore VII concentrato per il controllo degli episodi acuti di sanguinamento, la copertura chirurgica, e per la profilassi a lungo termine degli episodi emorragici. Nel corso di questo studio, ci sono stati 8.234 giorni di esposizione al Fattore VII concentrato. La tabella seguente include le reazioni avverse riportate dallo studio clinico, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordine di gravità, ove possibile.

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