Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 fiale 1 ml

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di tacrolimus. Eccipiente con effetti noti: 200 mg di olio di ricino poliossidrilato idrogenato e 638 mg di etanolo anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Olio di ricino poliossidrilato idrogenato, etanolo anidro.

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto resistente al trattamento con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.

Ipersensibilità a tacrolimus o ad altri macrolidi; ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1- in particolare all’olio di ricino poliossidrilato idrogenato o a composti strutturalmente correlati.

La terapia con Prograf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso devono essere effettuate soltanto da medici con provata esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e nella gestione del paziente trapiantato. Considerazioni generali Il dosaggio iniziale raccomandato, presentato qui di seguito, deve servire soltanto come linea guida. Il dosaggio di Prograf deve essere principalmente basato individualmente su valutazioni cliniche di rigetto e tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate). Se sono evidenti segni clinici di rigetto deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.Prograf può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. Generalmente è possibile iniziare con la somministrazione orale; se necessario somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua mediante sonda nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo postoperatorio Prograf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi. La dose di Prograf può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Posologia Dosaggi raccomandati - Trapianto di Fegato Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa di 0,01 - 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, somministrare una dose endovenosa iniziale di 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Prograf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsa di segni di tossicità (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’immunosoppressione orale primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Trapianto di Rene Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05-0,10 mg/kg/die. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare una terapia iniziale endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,075-0,100 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di Prograf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsa di segni di tossicità (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti Prograf può essere usato in concomitanza con un’induzione con un anticorpo (che permette l’introduzione ritardata della terapia con Prograf) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione con un anticorpo. Dopo l’induzione con l’anticorpo, la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01-0,02 mg/kg/die. È stata pubblicata una strategia alternativa nella quale tacrolimus è stato somministrato entro 12 ore dall’intervento chirurgico. Tale approccio terapeutico è stato riservato a pazienti che non hanno disfunzione d’organo (ad esempio disfunzione renale). In questo caso, una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg per giorno è stata utilizzata in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Prograf è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpo nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore. In pazienti senza induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale raccomandata è di 0,03 - 0,05 mg/kg/die per infusione endovenosa continua per 24 ore con l’obiettivo di raggiungere livelli ematici di tacrolimus pari a 15 - 25 ng/ml. I pazienti devono poi essere trasferiti alla terapia orale appena le condizioni cliniche lo permettono. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die, cominciando 8 - 12 ore dopo la sospensione della terapia per via endovenosa. In seguito all’induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via orale, la dose iniziale consigliata è di 0,10 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti del dosaggio.Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. Nei pazienti adulti trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Nei pazienti pediatrici trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,20-0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Per informazioni sul trasferimento da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Terapia antirigetto, altri allotrapianti Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,3 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione epatica Per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose. Pazienti con compromissione renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). Popolazione pediatrica In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1½ - 2 volte superiori a quelle degli adulti per raggiungere livelli ematici simili. Pazienti anziani Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei soggetti anziani. Trasferimento da ciclosporina Occorre prestare attenzione quando si trasferiscono i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con Prograf (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di Prograf deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione di Prograf deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di Prograf deve essere iniziata 12 - 24 ore dopo la sospensione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il trasferimento alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata. Concentrazioni ematiche di valle raccomandate Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente. Sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero, compreso un saggio immunoenzimatico semi-automatico microparticellare (MEIA), quale aiuto per ottimizzare il dosaggio. Il confronto delle concentrazioni del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo impiegato. Attualmente, nella pratica clinica, i livelli ematici sono determinati utilizzando metodi di immunodosaggio. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando Prograf viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere valutati dopo 12 ore circa dall’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché Prograf è un medicinale a bassa clearance, possono essere necessari parecchi giorni prima che gli aggiustamenti della dose siano evidenti nei livelli ematici. I livelli ematici di valle devono essere controllati, nel primo periodo dopo il trapianto, circa due volte la settimana, poi periodicamente, durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche dopo ogni aggiustamento posologico, dopo variazioni del regime immunosoppressivo o dopo la contemporanea somministrazione di sostanze che possano alterare le concentrazioni ematiche di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo se le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post trapianto, i livelli ematici di valle si sono generalmente mantenuti nell’intervallo tra 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore. Modo di somministrazione Il concentrato deve essere utilizzato per infusione endovenosa solo previa diluizione con un veicolo idoneo. La concentrazione di una soluzione per infusione deve essere compresa nell’intervallo tra 0,004 e 0,100 mg/ml. Il volume totale di infusione nell’arco delle 24 ore deve essere compreso nell’intervallo tra 20 e 500 ml. La soluzione diluita non deve essere somministrata come bolo (vedere paragrafo 6.6). Durata della terapia I pazienti devono passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale non appena lo consentano le condizioni individuali. La terapia endovenosa non deve superare i 7 giorni.

Conservare la fiala nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione vedere paragrafo 6.3.

Durante il periodo iniziale post trapianto è richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialità di interazione In considerazione della potenzialità di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicità, gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere cosomministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5). Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell’intervallo QT. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di cosomministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalità renale, l’ECG incluso l’intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente. L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l’interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l’interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Glicoproteina-P Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni di origine vegetale L’assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale deve essere evitata durante la terapia con Prograf a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla ridotta efficacia clinica di tacrolimus, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5). Altre interazioni La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Devono essere evitate l’assunzione di elevate quantità di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti neurotossici può incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione I medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione nel corso del trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati. Nefrotossicità Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità. Disordini gastrointestinali In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiché, da un punto di vista medico, la perforazione gastrointestinale è un evento importante che può portare ad una condizione grave o può mettere in pericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi. Disordini cardiaci In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate principalmente in soggetti pediatrici in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, particolarmente i soggetti in età pediatrica e i soggetti altamente immunosoppressi, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di sviluppo di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Prograf, oppure il trasferimento al trattamento con un altro medicinale immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e Torsioni di Punta. Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, compresi pazienti con storia personale o familiare di prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve essere usata cautela anche in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento acquisito del tratto QT o pazienti che assumano contemporaneamente medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o noti per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Malattie linfoproliferative e tumori È stato riportato che pazienti trattati con Prograf hanno sviluppato malattie linfoproliferative associate ad infezione da Epstein-Barr virus (EBV) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trasferiti al trattamento con Prograf non devono ricevere un concomitante trattamento antilinfocitario È stato riportato che bambini molto piccoli (< 2 anni), EBV-VCA negativi, presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative. Pertanto, in questo gruppo di pazienti, prima di iniziare il trattamento con Prograf, occorre indagare il quadro sierologico relativo all'EBV-VCA. Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono quindi di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma. Come con altri medicinali immunosoppressori, che hanno in sé il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Come con altri potenti medicinali immunosoppressori, il rischio di insorgenza di tumori secondari non è noto (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) È stato riportato che pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica). Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e l’immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo che le opportune misure sono state adottate. Patologie dell’occhio In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato. Infezioni, incluse infezioni opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML). I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica). Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o addirittura fatali, incluso il rigetto dell’organo trapiantato, che il personale medico deve tenere in considerazione nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento. Aplasia pura delle cellule della serie rossa Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Eccipienti Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato ritenuto fattore scatenante di reazioni anafilattoidi. È necessario usare quindi cautela nei pazienti a cui sono stati precedentemente somministrati, per via endovenosa o per infusione, preparati contenenti derivati dell’olio di ricino poliossidrilato idrogenato e nei pazienti con predisposizione allergica. Il rischio di anafilassi può essere ridotto con infusione lenta di Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ricostituito o con precedente somministrazione di antistaminico. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante i primi 30 minuti di infusione per la possibilità di reazione anafilattoide. Questo medicinale contiene 638 mg di alcol (etanolo) in5 mg/ml di infusione e.v. che è equivalente a 16 ml di birra o a 7 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ricostituito può causare irritazione al sito di iniezione se somministrato accidentalmente per via intra-arteriosa o perivasale.

Interazioni metaboliche Tacrolimus disponibile per via sistemica è metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale. L’uso concomitante di medicinali o di rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un’inibizione o un’induzione di CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Analogamente, l’interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all’inibizione del metabolismo gastrointestinale. L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato. Si consiglia fortemente di monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, così come di monitorare la funzionalità dell’organo trapiantato, il prolungamento dell’intervallo QT (con ECG), la funzionalità renale e altri eventi avversi, inclusa la neurotossicità, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un’esposizione costante a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull’esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati. I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi, pertanto si deve consultare la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione. Medicinali che hanno effetti su tacrolimus

Gravidanza I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessità di trattamento, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare effetti renali). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I dati sull’uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con Prograf non devono allattare. Fertilità Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile sottoforma di ridotte conta e motilità spermatiche.

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con sintomatologia che includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, incremento dei livelli ematici di azoto ureico ed aumento delle concentrazioni sieriche di creatinina nonché incremento dei livelli di alanin-aminotransferasi. Non è disponibile alcun antidoto specifico per Prograf. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico. A causa dell’alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l’emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre la concentrazione tossica. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l’uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l’ingestione.

Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso contemporaneo di molti altri farmaci. Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all'impiego per via endovenosa. Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Come è ben noto per altri potenti medicinali immunosoppressori, i pazienti in trattamento con tacrolimus sono frequentemente soggetti ad un maggior rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come anche casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf compreso. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati riportati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell’ematocrito; non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica; non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile. Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia; comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia. Disturbi psichiatrici Molto comune: insonnia; comune: ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; non comune: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, vertigine, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso; non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia; raro: ipertonia; molto raro: miastenia; non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Patologie dell’occhio Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all’occhio; non comune: cataratta; raro: cecità; non nota: neuropatia ottica. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordità neurosensoriale; molto raro: compromissione dell’udito. Patologie cardiache Comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia; non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni; raro: versamento pericardico; molto raro: Torsioni di Punta. Patologie vascolari Molto comune: ipertensione; comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da di stress respiratorio acuto. Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea, nausea; comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica. Patologie epatobiliari Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica; molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, alopecia, acne, aumento della sudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilità; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità, dolore alla schiena; non comune: artropatie; raro: diminuzione della mobilità. Patologie renali e urinarie Molto comune: alterazione della funzionalità renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; non comune: anuria, sindrome emolitica uremica; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: compromissione della funzionalità multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità; raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, ulcera; molto raro: aumento del tessuto adiposo. Esami di laboratorio Comune: alterazioni della funzione epatica e degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso; non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica; molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell’elettrocardiogramma. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: disfunzione da trapianto primario. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associato a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

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