Prestalia compresse – 3,5 mg/2,5 mg compresse, 1 contenitore in pp da 30 compresse

Una compressa contiene 2,378 mg di perindopril equivalente a 3,5 mg di perindopril arginina e 3,4675 mg di amlodipina besilato equivalente a 2,5 mg di amlodipina. [Una compressa contiene 4,756 mg di perindopril equivalente a 7 mg di perindopril arginina e 6,935 mg di amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.] Eccipiente con effetti noti: 31,62 mg di lattosio monoidrato. [Eccipiente con effetti noti: 63,23 mg di lattosio monoidrato.] Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato, Cellulosa microcristallina (E460), Silice colloidale anidra (E551), Magnesio stearato (E470B).

Prestalia è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

- Ipersensibilità ai principi attivi, agli ACE inibitori, ai derivati delle diidropiridine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - Compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), - Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE-inibitori, - Angioedema ereditario o idiopatico, - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6), - Ipotensione grave, - Shock, incluso shock cardiogeno, - Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato), - Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio, - L’uso concomitante di Prestalia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente (vedere paragrafo 4.5), - Significativa stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale dell’unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4), - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia Uso orale. Prestalia 3,5 mg/2,5 mg è indicato per la terapia di prima linea in pazienti con ipertensione arteriosa. La dose iniziale raccomandata di Prestalia è 3,5 mg/2,5 mg una volta al giorno. Dopo almeno quattro settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7 mg/5 mg una volta al giorno, in pazienti la cui pressione sanguigna non sia adeguatamente controllata con Prestalia 3,5 mg/2,5 mg. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) Prestalia è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Prestalia è di 3,5 mg/2,5 mg a giorni alterni. In pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose di Prestalia 3,5 mg/2,5 mg può essere assunta una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata in pazienti non sufficientemente controllati. Il consueto follow-up medico include il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) La prescrizione di Prestalia a pazienti con compromissione epatica grave deve essere effettuata con cautela. Anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) L’efficacia e la sicurezza di Prestalia sono state stabilite negli anziani. Il trattamento deve essere iniziato con cautela, in relazione alla funzionalità renale. Dopo l’inizio del trattamento, la funzionalità renale deve essere monitorata prima di aumentare il dosaggio, in particolare in pazienti di età pari a 75 anni o superiore. Il consueto follow-up medico deve includere il monitoraggio della creatinina e del potassio. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Prestalia non sono state stabilite in bambini di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati in merito. Modo di somministrazione La compressa di Prestalia deve essere assunta come dose singola, preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze speciali Ipersensibilità/Angioedema: Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il trattamento con Prestalia deve essere sospeso immediatamente e un monitoraggio appropriato deve essere iniziato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui l’edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Nel caso di edema alla lingua, alla glottide o alla laringe, che può provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente instaurata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento delle vie aeree pervie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e duratura risoluzione dei sintomi. I pazienti con una anamnesi di angioedema non legato all’assunzione di un ACE inibitore potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di Prestalia (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi, questi pazienti non avevano un’anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia o chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con inibitori della NEP (come. racecadotril), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (come linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può determinare un’ aumento del rischio di angioedema (come gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (come linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore. Pertanto, nei pazienti che assumono perindopril, si rende necessaria una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di cominciare il trattamento con gli inibitori della NEP (ad es. racecadotril). Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione: I pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione (es. veleno di imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia: Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riportate in pazienti in trattamento con ACE inibitori. In pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. Prestalia deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente con una preesistente funzione renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se Prestalia viene usato in questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici della conta leucocitaria e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Aldosteronismo primario: I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non risponderanno a medicinali antiipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’impiego di questo medicinale non è raccomandato. Gravidanza: La terapia con Prestalia non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con Prestalia. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Prestalia deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Uso in pazienti con insufficienza renale: Prestalia è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Prestalia è di 3,5 mg/2,5 mg a giorni alterni (vedere paragrafo 4.2). Il consueto follow-up medico in questi pazienti include il monitoraggio dei livelli di creatinina e di potassio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile con interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con preesistente compromissione renale. L’amlodipina può essere impiegata a dosi normali in pazienti con insufficienza renale. Modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile. Trapianto di rene: Non vi è esperienza in merito alla somministrazione di Prestalia in pazienti sottoposti di recente ad un trapianto di rene; il trattamento con Prestalia non è pertanto raccomandato. Ipertensione renovascolare: In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE inibitori esiste un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a tale condizione. La perdita di funzionalità renale può verificarsi con solo lievi alterazioni della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa: Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con Prestalia nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con Prestalia ed essere sottoposti ad un appropriato controllo medico (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’emivita dell’amlodipina è prolungata ed i valori di AUC sono più elevati. Uso in pazienti anziani: L’inizio del trattamento e l’aumento del dosaggio devono essere considerati con cura nei pazienti anziani, in relazione alla funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere monitorata prima dell’aumento del dosaggio. Pertanto il follow-up medico deve includere il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Precauzioni d’impiego Crisi ipertensive: La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita. Uso in pazienti con insufficienza cardiaca: I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. Prestalia deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché l’amlodipina può far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Ipotensione: Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in pazienti affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzione renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati strettamente durante il trattamento con Prestalia. Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare. Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia. Stenosi della valvola aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica. Razza: Gli ACE inibitori provocano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Gli ACE inibitori possono essere meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Tosse: A seguito di somministrazione di Prestalia è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziate di tosse. Intervento chirurgico/anestesia: In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II conseguente alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento con Prestalia deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia. Iperpotassiemia: In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e concomitante uso di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, da solo o in combinazione), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento del potassio plasmatico (es. eparina, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi superiori o uguali a 3 g al giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzionalità renale, possono provocare un aumento significativo del potassio plasmatico. L’iperpotassiemia può indurre gravi aritmie, qualche volta fatali. Se l’uso concomitante di Prestalia e uno dei medicinali sopra menzionati è ritenuto appropriato, tali prodotti devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici: In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con Prestalia (vedere paragrafo 4.5). Risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: La combinazione di Prestalia e risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema : L’uso concomitante degli ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (come linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può determinare una aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che inducono iperpotassiemia :Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). L’associazione di Prestalia con questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, l’associazione di di Prestalia con i farmaci sopra citati non è raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequente il potassio sierico. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) : Aliskiren: In pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e mortalità. Trattamenti extracorporei: Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente quali la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, a causa di un aumento del rischio di gravi reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.3). Nel caso in cui tali trattamenti siano richiesti, si deve prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrana per dialisi o una diversa classe di medicinale antiipertensivo. Sacubitril/valsartan: L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché la concomitante inibizione della neprilisina (NEP) a dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina I, può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) : Estramustina: Rischio di eventi avversi aumentati come l’edema angioneurotico (angioedema). Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride), potassio (sali): Iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in presenza di insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo). Gli ACE inibitori non devono essere associati con sostanze iperkaliemizzanti, eccetto in caso di ipopotassiemia. L’associazione di Prestalia con i farmaci sopra citati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se ciononostante l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca vedere di seguito.Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. La somministrazione di Prestalia in corso di trattamento con litio non è raccomandata; tuttavia, se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4). Dantrolene (infusione): Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di Prestalia contenente amlodipina, un bloccante dei canali del calcio, in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione : Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): Studi epidemiologici hanno mostrato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale. Baclofene: Aumento dell’effetto antiipertensivo. Controllare la pressione arteriosa e, se necessario, adeguare il dosaggio dell’antiipertensivo. Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio di una terapia con ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con Prestalia. Nell’ipertensione arteriosa, nel caso in cui una precedente terapia con un diuretico abbia causato una deplezione salina e/o del volume, è necessario interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con Prestalia, nel qual caso può essere reintrodotto successivamente un diuretico non risparmiatore di potassio. La funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Prestalia. Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV con una frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, specialmente se non si osservano le raccomandazioni prescrittive su questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, verificare l’assenza di iperpotassiemia e di compromissione renale. Si raccomanda uno stretto controllo di potassiemia e creatininemia nel primo mese di trattamento, inizialmente una volta a settimana e in seguito mensilmente. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa aspirina a dosi ≥ 3 g al giorno Quando gli ACE inibitori sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antinfiammatoria, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare una diminuzione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di Prestalia e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con una preesistente funzionalità renale ridotta. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e in seguito periodicamente. Ciclosporina: Durante l’uso concomitante degli ACE inibitori e ciclosporina, si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina: Durante l’uso concomitante degli ACE inibitori ed eparina può verificarsi iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Racecadotril È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta) (vedere paragrafo 4.4). Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Gliptine (come linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) causata dalla gliptina, in pazienti co-trattati con ACE inibitori. Induttori del CYP3A4: L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 può far variare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Pertanto, la pressione del sangue deve essere controllata e deve essere presa in considerazione una regolazione del dosaggio sia durante che dopo la somministrazione concomitante, in particolare, con gli induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum). Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio di Prestalia. Vi è un aumento del rischio di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina e amlodipina. Si raccomanda uno stretto controllo dei pazienti quando amlodipina è co-somministrata con claritromicina. Uso concomitante che richiede attenzione : Agenti antiipertensivi (quali beta-bloccanti) e vasodilatatori: La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di Prestalia. La somministrazione concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere presa in considerazione con cautela. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: La somministrazione concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con Prestalia, può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa. Simpaticomimetici: Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva di Prestalia. Corticosteroidi, tetracosactide: Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi). Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): Aumentato effetto antiipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica. Amifostina: Può potenziare l’effetto antiipertensivo dell’amlodipina. Oro: Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori, incluso perindopril. Pompelmo: La somministrazione di Prestalia con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo. Tacrolimus: Vi è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando è co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare fenomeni di tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in pazienti trattati con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di tacrolimus quando opportuno. Meccanismo target di Rapamicina (inibitore di mTOR): Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati dell’enzima CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Quando gli inibitori di mTOR sono utilizzati in combinazione con amlodipina, può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR. Ciclosporina: Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti che hanno subito un trapianto renale, nei quali è stato osservato un aumento variabile della concentrazione di ciclosporina prima della somministrazione della dose successiva (in media 0% - 40%). Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con amlodipina, ed effettuare una riduzione della dose di ciclosporina, se necessario.

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento: Prestalia non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Prestalia è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Prestalia non è raccomandato durante l'allattamento al seno. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere il trattamento con Prestalia considerando l'importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza : Relativo al perindopril : L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Relativo all’amlodipina : La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando il disturbo comporta rischi importanti per la madre e per il feto. Allattamento : Relativo al perindopril : Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento al seno, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Relativo all’amlodipina : Amlodipina viene escreta nel latte materno. La porzione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con uno scarto interquartile del 3-7%, fino ad un massimo del 15%. L’effetto di amlodipina sui neonati non è conosciuto. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere considerata tenendo presente i benefici dell’allattamento per il neonato e i benefici della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità : Relativo al perindopril : Non sono stati rilevati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità. Relativo all’amlodipina : In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di Prestalia. Per l’amlodipina, l’esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Trattamento: un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo che comprende il monitoraggio frequente della funzionalità cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio. La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile. Per il perindopril, sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Se disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

Riepilogo del profilo di sicurezza: Il profilo di sicurezza di Prestalia è stato valutato in uno studio controllato a 6 mesi che ha coinvolto 1.771 pazienti, 887 dei quali hanno ricevuto Prestalia, in uno studio controllato a 6 settimane che ha coinvolto 837 pazienti, 279 dei quali hanno ricevuto Prestalia, e in uno studio controllato con placebo a 8 settimane che ha coinvolto 1.581 pazienti, 249 dei quali hanno ricevuto Prestalia. In questi studi clinici, rispetto agli eventi avversi noti dei singoli principi attivi, non è stato osservato nessun nuovo evento avverso significativo correlato alla combinazione. Le seguenti reazioni avverse sono quelle riportate più frequentemente durante gli studi clinici: vertigini, tosse, edema.Le reazioni avverse al farmaco precedentemente riportate nel corso degli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing con uno dei singoli componenti di Prestalia (perindopril e amlodipina) sono state elencate nella seguente tabella poiché possono manifestarsi con la combinazione a dose fissa dei due componenti. Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse: In corso di trattamento con Prestalia, perindopril o amlodipina somministrati separatamente, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, che sono stati classificati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, secondo la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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