Ovaleap soluzione iniettabile – 450 ui/0,75ml soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 cartuccia vetro + 10 aghi

Ogni mL della soluzione contiene 600 UI (equivalenti a 44 microgrammi) di follitropina alfa*. Ovaleap 300 UI/0,5 mL soluzione iniettabile Ogni cartuccia contiene 300 UI (equivalenti a 22 microgrammi) di follitropina alfa in 0,5 mL di soluzione iniettabile. Ovaleap 450 UI/0,75 mL soluzione iniettabile Ogni cartuccia contiene 450 UI (equivalenti a 33 microgrammi) di follitropina alfa in 0,75 mL di soluzione iniettabile. Ovaleap 900 UI/1,5 mL soluzione iniettabile Ogni cartuccia contiene 900 UI (equivalenti a 66 microgrammi) di follitropina alfa in 1,5 mL di soluzione iniettabile. *La follitropina alfa (ormone follicolostimolante ricombinante umano [recombinant human follicle-stimulating hormone, r-hFSH]) è prodotta da cellule ovariche di criceto cinese (CHO DHFR) con la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti: Ovaleap contiene 0,02 mg per mL di benzalconio cloruro Ovaleap contiene 10,0 mg per mL di alcool benzilico Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio diidrogeno fosfato diidrato Sodio idrossido (2 M) (per la regolazione del pH) Mannitolo Metionina Polisorbato 20 Alcool benzilico Benzalconio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

Nelle donne adulte • Anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato. • Stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube o trasferimento di zigoti all’interno delle tube. • Ovaleap, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), è raccomandato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH. Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/L. Negli uomini adulti • Ovaleap è indicato nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG).

• Ipersensibilità al principio attivo follitropina alfa, all’FSH o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria;• ingrossamento ovarico o cisti ovarica non dovuta a sindrome dell’ovaio policistico; • emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta; • carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella. Ovaleap non deve essere usato quando non può essere ottenuta una risposta efficace a causa di: • insufficienza ovarica primitiva; • malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; • fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza;• insufficienza testicolare primaria.

Il trattamento con follitropina alfa deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilità. Posologia Le dosi raccomandate per follitropina alfa sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di follitropina alfa indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. Si consiglia di seguire le dosi iniziali raccomandate sotto indicate. Studi clinici comparativi hanno dimostrato che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa di follitropina alfa più bassa e una durata del trattamento più breve rispetto all’FSH urinario. Si considera pertanto corretto somministrare una dose totale di follitropina alfa più bassa di quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata (vedere paragrafo 5.1). Donne con anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) Il trattamento con follitropina alfa può essere effettuato con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni la terapia deve iniziare entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. Lo schema posologico più comune prevede iniezioni giornaliere di 75-150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento il ciclo di terapia deve essere interrotto; la paziente dovrà essere sottoposta a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potrà iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo precedentemente interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa è necessario somministrare 250 microgrammi di coriogonadotropina alfa umana ricombinante (r-hCG) o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in unica somministrazione. È preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potrà essere eseguita una inseminazione intrauterina (Intra Uterine Insemination, IUI). Se si ottiene una risposta eccessiva, si deve interrompere il trattamento e rinunciare alla somministrazione di hCG (vedere paragrafo 4.4). Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con una dose più bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre ART Il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225 UI di follitropina alfa al giorno iniziando il 2°o 3°giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finché non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o mediante monitoraggio ecografico) adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento (intervallo compreso tra 5 e 20 giorni). Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrati 250 microgrammi di r-hCG o da 5.000 UI fino a 10.000 UI di gonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24-48 ore dopo l’ultima somministrazione di follitropina alfa. Comunemente si provoca una soppressione ipofisaria (down-regulation) con un agonista o antagonista dell’ormone che rilascia la gonadotropina (GnRH) al fine di sopprimere il picco dell’LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento più comune prevede l’utilizzo di follitropina alfa circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio dopo 2 settimane di trattamento con l’agonista, somministrare 150-225 UI di follitropina alfa per i primi 7 giorni. La dose viene poi aggiustata secondo la risposta ovarica. L’esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentuale di successi rimane stabile durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale. Donne con anovulazione dovuta a grave insufficienza di LH ed FSH Nelle donne carenti di LH ed FSH (ipogonadismo ipogonadotropo), l’obiettivo della terapia con follitropina alfa in associazione alla lutropina alfa è lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale verrà liberato l’ovocita dopo la somministrazione di hCG. Follitropina alfa deve essere somministrata con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa. Poiché tali pazienti sono amenorroiche ed hanno una bassa secrezione endogena di estrogeni, il trattamento può iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa al giorno e 75-150 UI di FSH. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e mediante il dosaggio degli estrogeni. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo può essere estesa fino a 5 settimane. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa e lutropina alfa, è necessario somministrare 250 microgrammi di r-hCG o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, può essere eseguita una IUI. Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l’opportunità di un supporto della fase luteale. In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH più bassi rispetto al ciclo precedente. Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo Follitropina alfa deve essere somministrata ad una dose di 150 UI tre volte la settimana, in associazione con l’hCG, per almeno 4 mesi. Se dopo tale periodo il paziente non risponde, il trattamento combinato può ulteriormente continuare; l’esperienza clinica corrente indica che il trattamento per almeno 18 mesi può essere necessario per indurre la spermatogenesi. Popolazioni particolari Popolazione anziana Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di follitropina alfa nella popolazione anziana. La sicurezza e l’efficacia di follitropina alfa nei pazienti anziani non sono state stabilite. Compromissione renale o epatica La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di follitropina alfa nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di follitropina alfa nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione Ovaleap è per uso sottocutaneo. La prima iniezione deve essere effettuata sotto diretta supervisione medica. L’autosomministrazione deve essere effettuata unicamente da pazienti ben motivati, opportunamente addestrati e che abbiano la possibilità di consultare un esperto. Poiché la cartuccia multidose è destinata a più iniezioni, ai pazienti devono essere fornite istruzioni chiare per evitare l’uso scorretto del medicinale. La cartuccia di Ovaleap è progettata per essere utilizzata esclusivamente con la Ovaleap Pen, che è venduta separatamente. Per le istruzioni sulla somministrazione con Ovaleap Pen, vedere il paragrafo 6.6.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Tenere la cartuccia nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Prima dell’apertura e nel periodo di validità, il medicinale può essere conservato fuori dal frigorifero, senza essere nuovamente refrigerato, per un massimo di 3 mesi. Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Il medicinale deve essere eliminato qualora, dopo 3 mesi, non sia stato utilizzato. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente. Informazioni generali Follitropina alfa è una potente gonadotropina in grado di causare reazioni avverse da lievi a gravi e deve essere usata solo da medici esperti nei problemi di infertilità e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno da parte del medico, il supporto di personale infermieristico e la disponibilità di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di follitropina alfa prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Può verificarsi un certo grado di variabilità individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta può essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini deve essere utilizzata la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento. Porfiria I pazienti affetti da porfiria o con familiarità per porfiria devono essere attentamente controllati durante il trattamento con follitropina alfa. L’aggravamento o l'insorgenza di questa condizione può richiedere l'interruzione della terapia. Trattamento nelle donne Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia ed effettuata la terapia del caso. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilità anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di follitropina alfa raccomandata, alle modalità di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Per l’interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione. Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilità ovarica a follitropina alfa quando veniva somministrata in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. Non è stata eseguita una comparazione diretta tra follitropina alfa/LH e gonadotropina umana menopausale (hMG). Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con follitropina alfa/LH sia simile a quello ottenuto con hMG. Sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Un certo grado di ingrossamento ovarico è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. È più comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e regredisce, in genere, senza alcun trattamento. Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS è una condizione che può manifestarsi con diversi gradi di gravità. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilità vascolare che può evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavità pericardiache. In casi gravi di OHSS può essere osservata la seguente sintomatologia: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilancio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici, idrotorace o insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, una severa OHSS può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono la sindrome dell’ovaio policistico, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento (ad es. > 900 pg/mL o > 3.300 pmol/L in caso di anovulazione; > 3.000 pg/mL o > 11.000 pmol/L nell’ART) e un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo (ad es. > 3 follicoli di diametro ≥ 14 mm in caso di anovulazione; ≥ 20 follicoli di diametro ≥ 12 mm nell’ART). L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di follitropina alfa può ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. Le evidenze suggeriscono che l’hCG svolga un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e che la sindrome possa essere più grave e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, come livelli sierici di estradiolo > 5.500 pg/mL o > 20.200 pmol/L e/o ≥ 40 follicoli in totale, si raccomanda di astenersi dalla somministrazione di hCG e di istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. L’OHSS può evolversi rapidamente (entro le 24 ore) o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa compare più frequentemente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento. Pertanto, le pazienti devono essere tenute sotto controllo per almeno 2 settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione può evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve o moderata regredisce in genere spontaneamente. Se si verifica una OHSS grave si raccomanda di sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Gravidanza multipla Nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple è aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggior parte dei concepimenti multipli sono gemellari. La gravidanza multipla, in particolare se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica. Nelle pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente. Prima di iniziare il trattamento le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di nascite multiple. Interruzione della gravidanza L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione o per le ART rispetto a quanto avviene dopo un concepimento naturale. Gravidanze ectopiche Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilità. Dopo le ART è stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale. Neoplasie del sistema riproduttivo Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di questi tumori nelle donne infertili. Malformazioni congenite La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di ART può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ciò si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori (es. età materna, caratteristiche del liquido seminale) ed alle gravidanze multiple. Eventi tromboembolici Nelle donne con malattia tromboembolica recente o in corso o nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti, sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS inducono un incremento del rischio di eventi tromboembolici. Trattamento negli uomini Tassi endogeni elevati di FSH sono indicativi di insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia con follitropina alfa/ hCG. Follitropina alfa non deve essere utilizzata quando non è possibile ottenere una risposta efficace. Nell’ambito della valutazione della risposta, si raccomanda l’analisi del liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Contenuto in benzalconio cloruro Ovaleap contiene 0,02 mg/mL di benzalconio cloruro Contenuto in alcool benzilico Ovaleap contiene 10,0 mg per mL di alcool benzilico L’alcool benzilico può causare reazioni allergiche. Contenuto in sodio Ovaleap contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

La co-somministrazione di follitropina alfa con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) può determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre la co-somministrazione di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, può richiedere un aumento della dose di follitropina alfa necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci durante la terapia con follitropina alfa.

Gravidanza Non vi è indicazione all'uso di Ovaleap durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. In studi su animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di follitropina alfa. Allattamento Ovaleap non è indicato durante l’allattamento. Fertilità Ovaleap è indicato per il trattamento dell’infertilità (vedere paragrafo 4.1).

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio dovuti a follitropina alfa, tuttavia esiste la possibilità che si verifichi una OHSS (vedere paragrafo 4.4).

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Una OHSS lieve o moderata è stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS grave non è comune (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente può verificarsi tromboembolia (vedere paragrafo 4.4). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza, secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Trattamento nelle donne Tabella 1: Reazioni avverse nella donna

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