Orphacol 50 mg capsule rigide – 50mg – capsula rigida – uso orale – blister (pvc,all) – 30 capsule

Orphacol 50 mg capsule Ogni capsula dura contiene 50 mg di acido colico. Orphacol 250 mg capsule Ogni capsula dura contiene 250 mg di acido colico. Eccipiente(i) con effetti noti: lattosio monoidrato (145,79 mg per capsula da 50 mg e 66,98 mg per capsula da 250 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule: lattosio monoidrato, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della capsula di Orphacol 50 mg: gelatina (di origine bovina), biossido di titanio (E171), carminio indaco (E132). Rivestimento della capsula di Orphacol 250 mg: gelatina (di origine bovina), biossido di titanio (E171), carminio indaco (E132), ossido di ferro giallo (E172).

Orphacol è indicato per il trattamento dei difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari primari causati dal deficit di 3β-idrossi-Δ⁵-C₂₇-steroide ossidoreduttasi o deficit di Δ⁴-3-ossosteroide-5β-reduttasi in lattanti, bambini e adolescenti da 1 mese a 18 anni di età e negli adulti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante di fenobarbitale e primidone con acido colico (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un gastroenterologo/epatologo esperto o da un gastroenterologo/epatologo pediatrico nel caso di pazienti in età pediatrica. In caso di persistente mancanza di risposta terapeutica alla monoterapia con acido colico, si devono prendere in considerazione altre possibilità di trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati nel modo seguente: ogni tre mesi nel corso del primo anno, ogni sei mesi nel corso dei tre anni successivi e in seguito annualmente (vedere quanto segue). Posologia La dose deve essere adattata per ciascun paziente in un reparto specialistico secondo i profili cromatografici degli acidi biliari su sangue e/o urine. Deficit di 3β-idrossi-Δ⁵-C₂₇-steroide ossidoreduttasi La dose giornaliera va da 5 a 15 mg/kg in lattanti, bambini, adolescenti e adulti. In tutti i gruppi di età la dose minima è di 50 mg e va adeguata con variazioni di 50 mg. Negli adulti la dose quotidiana non deve superare i 500 mg. Deficit di Δ⁴-3-ossosteroide-5β-reduttasi La dose giornaliera va da 5 a 15 mg/kg in lattanti, bambini, adolescenti e adulti. In tutti i gruppi di età la dose minima è di 50 mg e va adeguata con variazioni di 50 mg. Negli adulti la dose quotidiana non deve superare i 500 mg. La dose giornaliera può essere divisa se consiste di più di una capsula allo scopo di simulare la produzione continua di acido colico nel corpo e ridurre il numero di capsule assunte per ciascuna somministrazione. Durante l'inizio della terapia e l'aggiustamento posologico i livelli di acidi biliari in siero e/o urine devono essere monitorati in modo intensivo (almeno ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento, ogni sei mesi durante il secondo anno) utilizzando tecniche analitiche adeguate. Devono essere dosate le concentrazioni dei metaboliti anormali di acidi biliari sintetizzati nel deficit di 3β-idrossi-Δ⁵-C₂₇-steroide ossidoreduttasi (3β, 7a-diidrossi- e 3β, 7a, 12a-triidrossi-5-acido colenico) o nel deficit di Δ⁴-3ossosteroide-5β-reduttasi (3-oxo-7a-idrossi- e 3-oxo-7a, 12a-diidrossi-4-acido colenico). A ogni esame, deve essere considerata la necessità di una regolazione della dose. Deve essere scelta la più bassa dose di acido colico che riduca efficacemente i metaboliti di acidi biliari il più possibile vicino allo zero. I pazienti che in precedenza sono stati trattati con altri acidi biliari o altre preparazioni a base di acido colico devono essere attentamente monitorati allo stesso modo durante l'inizio della terapia con Orphacol. La dose deve essere regolata di conseguenza come descritto sopra. Devono essere monitorati anche i parametri epatici, preferibilmente con maggiore frequenza rispetto ai livelli di acidi biliari in siero e/o urine. Un aumento contemporaneo di gammaglutamiltransferasi (GGT), alanina aminotransferasi (ALT) e/o degli acidi biliari nel siero oltre i livelli normali può indicare un sovradosaggio. ll'inizio del trattamento con acido colico sono stati osservati transitori rialzi delle transaminasi che non indicano la necessità di ridurre la dose se la GGT non è aumentata e se i livelli di acidi biliari sierici sono ridotti o a livelli normali. Dopo il periodo iniziale, devono essere dosati come minimo ogni anno i livelli di acidi biliari sierici e/o urinari (utilizzando tecniche analitiche adeguate) e i parametri di funzionalità epatica, con conseguente aggiustamento della dose. Per il monitoraggio della terapia durante i periodi di rapida crescita, malattia concomitante e gravidanza devono essere eseguiti esami ulteriori o con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.6). Popolazioni speciali Anziani (età pari o superiore a 65 anni) Non c’è esperienza sui pazienti anziani. La dose di acido colico deve essere personalizzata nel singolo caso. Compromissione renale Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione renale. La dose di acido colico deve essere personalizzata nel singolo caso. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sui pazienti con compromissione epatica da lieve a grave correlata al deficit di 3β-idrossi-Δ⁵-C₂₇-steroide ossidoreduttasi o deficit di Δ⁴-3-ossosteroide-5β-reduttasi. Ci si attende che i pazienti presentino un certo grado di compromissione epatica alla diagnosi che migliora con la terapia con acido colico. La dose di acido colico deve essere personalizzata nel singolo caso. Non esiste esperienza nei pazienti con compromissione epatica dovuta a cause diverse dal deficit di 3βidrossi-Δ⁵-C₂₇-steroide ossidoreduttasi o deficit di Δ⁴-3-ossosteroide-5β-reduttasi e non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose. I pazienti con compromissione epatica devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ipertrigliceridemia familiare È presumibile che i pazienti con nuova diagnosi o anamnesi di ipertrigliceridemia familiare assorbano poco l’acido colico nell’intestino. La dose di acido colico per i pazienti con ipertrigliceridemia familiare andrà stabilita e adeguata come descritto, ma può essere necessaria e sicura una dose elevata, in particolare superiore al limite di 500 mg/die per i pazienti adulti. Popolazione pediatrica La terapia con acido colico è stata usata per i lattanti dall'età di 1 mese e per bambini e adolescenti. Le raccomandazioni di dosaggio riflettono l'utilizzo in questa popolazione. La dose quotidiana nei lattanti da 1 mese a 2 anni di età, bambini e adolescenti va da 5 a 15 mg/kg e deve essere personalizzata nel singolo caso. Modo di somministrazione Le capsule di Orphacol devono essere assunte con gli alimenti approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, al mattino e/o alla sera. La somministrazione con gli alimenti può aumentare la biodisponibilità dell'acido colico e migliorare la tollerabilità. Orari di somministrazione regolari e fissi migliorano l'adesione alla terapia da parte del paziente o di chi si occupa di lui. Le capsule devono essere ingoiate intere con acqua senza masticarle. Nel caso di lattanti e bambini che non possono ingoiare le capsule, le capsule possono essere aperte e il loro contenuto aggiunto a latte per bambini o succo. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 6.6.

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Sono stati segnalati casi di epatotossicità grave, compresi casi con esito fatale, durante l’uso di acido colico. Il trattamento con acido colico nei pazienti con compromissione epatica pre-esistente, deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio e, in tutti i pazienti, deve essere sospeso in caso di anomala funzione epatocellulare se questa, dalle misurazioni del tempo di protrombina, non migliora entro tre mesi dall'inizio del trattamento con acido colico. Deve essere osservata una riduzione concomitante degli acidi biliari totali urinari. Il trattamento deve essere sospeso prima se vi sono indicatori evidenti di una grave compromissioneepatica. Ipertrigliceridemia familiare I pazienti con un'ipertrigliceridemia familiare di nuova diagnosi o con anamnesi familiare per questa malattia possono assorbire scarsamente l'acido colico dall'intestino. La dose di acido colico in questi pazienti deve essere stabilita e adeguata come descritto ma potrebbe essere necessaria una dose elevata, in particolare superiore al limite di 500 mg al giorno per i pazienti adulti. Eccipienti Le capsule di Orphacol contengono lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, il deficit totale di lattasi o il malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il fenobarbitale e il primidone, che è parzialmente metabolizzato in fenobarbitale, antagonizzano l'effetto dell'acido colico. L'uso di fenobarbitale o primidone è controindicato in pazienti con deficit di 3β-idrossiΔ⁵-C₂₇-steroide ossidoreduttasi o di Δ⁴-3-ossosteroide-5β-reduttasi trattati con acido colico (vedere paragrafo 4.3). Devono essere utilizzati trattamenti alternativi. La ciclosporina altera la farmacocinetica dell'acido colico inibendo la captazione epatica e la secrezione epatobiliare degli acidi biliari e anche la sua farmacodinamica inibendo la colesterolo 7α -idrossilasi. La somministrazione contemporanea deve essere evitata. Se la somministrazione di ciclosporina è considerata necessaria devono essere monitorati strettamente i livelli di acidi biliari nel siero e nelle urine e la dose di acido colico deve essere adeguata di conseguenza. I sequestranti degli acidi biliari (colestiramina, colestipolo, colesevelam) e alcuni antiacidi (p.es. idrossido di alluminio) legano gli acidi biliari e portano alla loro eliminazione. Ci si attende che la somministrazione di questi prodotti medicinali riduca l'effetto dell'acido colico. La dose di sequestranti degli acidi biliari o di antiacidi deve essere separata dalla dose di acido colico da un intervallo di cinque ore, indipendentemente da quale prodotto medicinale sia somministrato per primo. L’acido ursodesossicolico inibisce in modo competitivo l’assorbimento di altri acidi biliari, compreso l’acido colico e li sostituisce nel pool enteroepatico, riducendo l’efficacia dell’inibizione con feedback negativo sulla sintesi dell’acido biliare fornita dall’acido colico orale. Per i pazienti a cui viene prescritta una combinazione di acido ursodesossicolico e acido colico a dosi singole, la somministrazione di entrambi i medicinali deve avvenire separatamente: un prodotto deve essere somministrato al mattino e l’altro alla sera, indipendentemente da quale viene somministrato per primo. Per tali pazienti, ai quali è prescritta una combinazione di acido ursodesossicolico e acido colico in dosi separate di acido colico e/o acido ursodesossicolico durante il giorno, la somministrazione di questi medicinali deve avvenire a varie ore di distanza. L'effetto del cibo sulla biodisponibilità dell'acido colico non è stato studiato. Esiste una possibilità teorica che la somministrazione di cibo possa aumentare la biodisponibilità dell'acido colico e migliorare la tollerabilità.

Donne potenzialmente fertili Non sono necessarie misure contraccettive per donne potenzialmente fertili trattate con acido colico o per i loro partner. Le donne potenzialmente fertili devono eseguire un test di gravidanza appena si sospetta la gravidanza stessa. Gravidanza I dati relativi all’uso di acido colico in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 20 gravidanze portate a termine). Le gravidanze esposte non hanno mostrato reazioni avverse all'acido colico e sono nati bambini normali e sani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È estremamente importante che le donne in gravidanza continuino la loro terapia durante la gravidanza stessa. Come misura precauzionale le donne in gravidanza e i feti devono essere strettamente monitorati. Allattamento L’acido colico e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno, ma non è stato dimostrato alcun effetto di Orphacol assunto a dosi terapeutiche su neonati/lattanti allattati da donne trattate. Orphacol può essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti dell'acido colico sulla fertilità. A dosi terapeutiche non si presume alcun effetto sulla fertilità.

Sono stati riferiti episodi di sovradosaggio sintomatici, compreso il sovradosaggio accidentale. Le caratteristiche cliniche si limitavano a prurito e diarrea. I test di laboratorio mostravano aumenti dei livelli di gammaglutamiltransferasi sierica (GGT), transaminasi e acidi biliari sierici. La riduzione della dose ha comportato la risoluzione dei segni clinici e la correzione di parametri di laboratorio anormali. In caso di sovradosaggio accidentale si deve continuare il trattamento alla dose raccomandata dopo la normalizzazione dei segni clinici e/o delle anomalie biologiche.

Riassunto del profilo di sicurezza A causa della rarità della malattia, le informazioni riguardanti le reazioni avverse più serie e/o che si verificano più frequentemente sono limitate. Diarrea, aumento delle transaminasi e prurito sono stati associati a sovradosaggio e sono scomparsi dopo la riduzione della dose. In un numero molto limitato di pazienti è stato segnalato lo sviluppo di calcoli biliari associato al trattamento a lungo termine. Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente elenca le reazioni avverse osservate in letteratura durante il trattamento con acido colico. La frequenza di queste reazioni non è nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

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