Orap 4 mg compresse – 4 mg compresse 20 compresse

Una compressa contiene: Principio attivo: Pimozide 4 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Calcio fosfato dibasico diidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, olio vegetale idrogenato, ferro ossido giallo, sodio indigotindisolfonato lacca di alluminio.

ORAP è particolarmente indicato come farmaco di base nel corso di una terapia antipsicotica di mantenimento di lunga durata in pazienti psicotici cronici ed acuti, sensibili agli effetti antipsicotici specifici dei neurolettici. ORAP è anche indicato come terapia d'attacco in pazienti ambulatoriali od ospedalizzati da poco tempo o riammessi in clinica purchè l'agitazione psicomotoria, l'aggressività, o stati ansiosi particolarmente gravi non costituiscano i sintomi dominanti del quadro clinico. ORAP è indicato, infine, nei casi limite tra forme schizofreniche e forme nevrotiche (per es. stati paranoidi e schizoidi) che implicano difficoltà di rapporti sociali. L'impiego del prodotto ad alte dosi deve essere limitato agli Ospedali e Case di Cura con le indicazioni ridotte al trattamento dei casi resistenti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1 Stati comatosi di qualsiasi origine. Depressione endogena e morbo di Parkinson. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Malattie cardiache clinicamente significative (ad es: recente infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con medicinali antiaritmici appartenenti alle classi Ia e III). Prolungamento intervallo QTc. Soggetti con storia famigliare di aritmia o torsione di punta. Ipopotassemia non corretta. Concomitante uso di farmaci che prolungano il QTc. È controindicato l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il sistema enzimatico CYP 3A4 come i derivati azolici antimicotici, antivirali appartenenti agli inibitori della proteasi, antibiotici di tipo macrolidico ed il nefazodone e quello degli inibitori del sistema CYP 2D6 come la chinidina. L’inibizione di uno o di entrambi i suddetti sistemi del citocromo P450 può causare un aumento dei livelli plasmatici di Pimozide e aumentare la possibilità di un prolungamento del tratto QT. ORAP è controindicato in caso di uso concomitante di inibitori della ricaptazione della serotonina, quali sertralina, paroxetina, citalopram ed escitalopram (vedere paragrafo 4.5) La Pimozide non è indicata negli stati di aggressività e di agitazione psicomotoria (vedere paragrafo 4.4). Il prodotto ad alte dosi non deve essere impiegato nelle astenie e nelle nevrosi.

Poiché la risposta individuale ai farmaci antipsicotici è variabile, il dosaggio di pimozide deve essere stabilito caso per caso sotto stretta sorveglianza medica. La dose iniziale per un soggetto adulto è di 1-2 mg al giorno (secondo il peso corporeo e la gravità dei sintomi). Essa va adattata individualmente fino al raggiungimento della dose quotidiana ottimale. La dose giornaliera dovrebbe essere aumentata di 2-4 mg ad intervalli non inferiori alla settimana. Tale dose ottimale di mantenimento, in genere varia tra 1 e 8 mg al giorno. All'occorrenza, essa può essere aumentata progressivamente fino ad una dose massima di 20 mg al giorno. Il paziente deve essere controllato con regolarità, per verificare che sia trattato con la dose minima efficace. La dose giornaliera va assunta al mattino in una sola somministrazione. Non assumere succo di pompelmo durante la terapia con ORAP. Quando da una precedente terapia neurolettica in corso si passa alla somministrazione di Pimozide, è consigliabile ridurre progressivamente le dosi del farmaco precedentemente usato, anzichè interromperlo bruscamente. Nel trattamento dei pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. Metabolizzatori lenti del CYP2D6 Pazienti adulti e anziani - Si raccomanda di effettuare la genotipizzazione del CYP2D6 per trattamenti con dosi pari o superiori a 4 mg/die. Nei soggetti con CYP2D6 metabolizzatore lento si raccomanda che la dose non superi i 4 mg/die e che le dosi non vengano aumentate prima di ogni 14 giorni (vedere “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” - Genotipizzazione del CYP2D6).

Conservazione a temperatura non superiore a 30°C

Aumento dell’attività psicomotoria Studi clinici indicano che pimozide non è efficace, o lo è solo scarsamente, nel trattamento dell’agitazione, dell’eccitamento e dell’ansia grave. Genotipizzazione del CYP2D6 In uno studio clinico, gli individui con mutazioni genetiche del CYP2D6 risultanti nel metabolismo lento (approssimativamente dal 5 al 10% della popolazione) mostravano concentrazioni di pimozide più elevate rispetto a individui con metabolismo veloce attraverso il CYP2D6. Le concentrazioni osservate nei metabolizzatori lenti sono state simili a quelle osservate con potenti inibitori del CYP2D6 come paroxetina (vedere “Interazion con altri medicinalii”). Il tempo per raggiungere le concentrazioni di pimozide allo steady state dovrebbe essere più lungo (circa 2 settimane) nei metabolizzatori lenti, a causa della lunga emivita. Si raccomanda che la genotipizzazione del CYP2D6 sia effettuata per trattamenti a dosi pari o superiori a 4 mg/giorno (pazienti adulti e anziani) e sono raccomandate strategie di dosaggio alternative nei pazienti che presentano CYP2D6 nella forma polimorfica lenta (vedere “Posologia e modi di somministrazione” - Metabilizzatori lenti del CYP2D6). Malattie epatiche Si raccomanda cautela nei pazienti con malattie epatiche, poiché la pimozide viene metabolizzata nel fegato. Monitoraggio cardiaco (Vedere anche paragrafo 4.3 Controindicazioni) Usare con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari o con una storia famigliare di prolungamento QT. Effettuare un ECG di base prima di iniziare il trattamento (vedi paragrafo 4.3). Effettuare un monitoraggio dell’ECG nel corso della terapia, sulla base delle condizioni cliniche del paziente. Nel corso della terapia, ridurre il dosaggio se si osserva un prolungamento del QT e interrompere se il QTc è >500ms. Si raccomanda un controllo periodico degli elettroliti. Evitare una terapia concomitante con altri neurolettici. Cinetica di risposta/sospensione Nella schizofrenia, la risposta ai trattamenti con farmaci antipsicotici può essere ritardata. Se la terapia farmacologica viene interrotta, i sintomi della schizofrenia possono non riapparire per diverse settimane o mesi. Dopo l’interruzione improvvisa dell’assunzione di alte dosi di farmaci antipsicotici, sono stati descritti molto raramente sintomi acuti da sospensione, quali: nausea, vomito, segni transitori di discinesia ed insonnia. È consigliabile, pertanto, una sospensione graduale della terapia. Sintomi extrapiramidali Come con tutti gli altri neurolettici, possono comparire sintomi extrapiramidali (vedere paragrafo 4.8). È possibile prescrivere al bisogno farmaci antiparkinson di tipo anticolinergico, ma questi non possono essere prescritti abitualmente come misura preventiva. Discinesia tardiva Come con tutti gli antipsicotici, può comparire discinesia tardiva in alcuni pazienti in terapia a lungo termine o dopo interruzione del farmaco. La sindrome è caratterizzata prevalentemente da movimenti ritmici involontari della lingua, della faccia, della bocca o della mandibola. Le manifestazioni possono essere permanenti in alcuni pazienti. La sindrome può essere mascherata quando si riprende il trattamento, quando il dosaggio viene aumentato o in caso di switch ad un diverso antipsicotico. Il trattamento deve essere interrotto prima possibile. Sindrome Neurolettica Maligna Come con altri farmaci antipsicotici, ORAP è stato associato a un complesso di sintomi, potenzialmente fatale, denominato Sindrome Neurolettica Maligna. Manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (irregolarità del polso e della pressione arteriosa, sudorazione, tachicardia, aritmie); alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupore e al coma. L’ipertermia è spesso un segno precoce di questa sindrome. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell'istituire una terapia sintomatica intensiva (particolare cura deve essere posta nel ridurre l'ipertermia e nel correggere la disidratazione). Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato. Crisi epilettiche Come altri antipsicotici, ORAP deve essere usato con cautela in pazienti con una storia di crisi epilettiche o altre condizioni potenzialmente in grado di abbassare la soglia convulsiva. Inoltre, sono state riportate in associazione ad ORAP convulsioni di tipo grande male. Regolazione della temperatura corporea Agli agenti antipsicotici è stato attribuito l’annullamento della capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea. È opportuno prestare attenzione nei casi in cui la pimozide venga prescritta a pazienti che potranno essere sottoposti a condizioni che contribuiscono ad innalzare la temperatura corporea, ad esempio allenamenti intensi, esposizione a calore elevato, concomitante somministrazione di farmaci ad azione anticolinergica, o tendenza alla disidratazione. Effetti endocrini Gli effetti ormonali dei farmaci antipsicotici neurolettici includono: iperprolattinemia, che può causare galattorrea, ginecomastia, oligomenorrea o amenorrea, e disfunzione erettile. Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con farmaci antipsicotici. Spesso i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV; pertanto devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante la terapia con ORAP e devono essere intraprese misure preventive. In studi clinici randomizzati versus placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. ORAP deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per stroke. Con uguale cautela andrà intrapresa la terapia con ORAP in pazienti anziani, in ragione della maggiore sensibilità al farmaco ed in quelli con insufficienza epatica e/o renale per il rischio di accumulo, e negli individui le cui condizioni possono essere aggravate dall'azione anticolinergica della pimozide. Aumento della mortalità nelle persone anziane con demenza Nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con antipsicotici il rischio di morte è aumentato. Dall’analisi di diciassette studi controllati verso placebo (durata modale di 10 settimane), nei pazienti trattati con antipsicotici atipici è stato evidenziato un aumento della mortalità da 1.6 a 1.7 volte rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel corso di uno studio controllato della durata di 10 settimane, è stata osservata una incidenza della mortalità di circa il 4.5% nei pazienti trattati con il farmaco rispetto al tasso di circa il 2.6% del gruppo placebo. Anche se le cause di morte sono state varie, la maggior parte di queste sono state di natura cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o di natura infettiva (ad esempio polmonite). Gli studi osservazionali hanno mostrato che, in modo simile agli antipsicotici atipici, il trattamento con antipsicotici convenzionali può aumentare il rischio di morte. Non è chiara la misura in cui l’aumento della mortalità rilevato negli studi osservazionali possa essere attribuito al farmaco antipsicotico piuttosto che ad alcune caratteristiche dei pazienti. ORAP non è autorizzato per il trattamento dei disturbi del comportamento correlati a demenza.

Non somministrare in concomitanza con farmaci che prolungano il QT come ad esempio alcuni antiaritmici della classe Ia (es. chinidina, disopiramide e procainamide) e della classe III (es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, altri antipsicotici e alcuni antimalarici (es. chinina e meflochina) ed inoltre la moxifloxacina. Questa lista è da considerarsi solo indicativa e non esaustiva. Non somministrare in concomitanza con farmaci che determinano alterazioni degli elettroliti. Dovrebbe essere evitato l’uso concomitante di diuretici, in particolare di quelli che possono causare ipopotassiemia. Il metabolismo della pimozide è catalizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4), CYP2D6 e, in misura inferiore, dal CYP1A2. Dati in vitro dimostrano che inibitori altamente potenti del sistema enzimatico del CYP 3A4, come gli antimicotici con struttura azolica, gli antivirali del tipo degli inibitori della proteasi, gli antibiotici macrolidici ed il nefazodone inibiscono il metabolismo della pimozide, aumentandone notevolmente i livelli plasmatici. I dati in vitro indicano inoltre che la chinidina diminuisce il metabolismo attraverso il CYP 2D6 della pimozide. Livelli elevati di pimozide possono aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT. L’uso di pimozide con altri farmaci inibitori dei citocromi P450 CYP 3A4 o CYP 2D6 è controindicato (vedere paragrafo 4.3) ORAP può potenziare l'effetto dell'alcool, l'azione degli ipotensivi, degli antiipertensivi e dei deprimenti del S.N.C. La somministrazione contemporanea di ORAP con succo di pompelmo va evitata, poiché il succo di pompelmo inibisce il metabolismo dei farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4. Uno studio in vivo, aggiungendo pimozide a sertralina allo steady state, ha rivelato un aumento del 40% di AUC e C_max di pimozide (vedere paragrafo 4.3.) Uno studio in vivo sulla somministrazione contemporanea di pimozide e citalopram ha riportato un aumento medio di circa 10 millisecondi dei valori di QTc. Citalopram non ha alterato i valori di AUC e C_max di pimozide (vedere paragrafo 4.3). Uno studio in vivo nel quale sono state co-somministrate pimozide (dose singola 2 mg) e paroxetina (60 mg al giorno) è stato associato ad aumenti medi del 151% dell’AUC e del 62% della C_max di pimozide (vedere paragrafo 4.3).Poiché anche il CYP1A2 può contribuire al metabolismo di ORAP, è importante, nel prescrivere il farmaco, considerare la possibilità teorica di interazione con gli inibitori di questo sistema enzimatico. ORAP può ridurre l’effetto antiparkinson della levodopa in modo dose-dipendente.

La sicurezza sull’uso di pimozide durante la gravidanza non è stata stabilita. Pertanto, il farmaco non deve essere somministrato in caso di gravidanza accertata o presunta ed in particolare durante il primo trimestre di gravidanza, a meno che, a giudizio del medico, il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio per il feto. I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici incluso ORAP durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati. ORAP può essere escreto con il latte materno. Pertanto, nei casi in cui il trattamento con il farmaco sia considerato essenziale, è opportuno interrompere l’allattamento.

Sintomi: In generale, i segni ed i sintomi di un sovradosaggio con ORAP consistono in una amplificazione degli effetti farmacologici conosciuti, i più importanti dei quali sono i sintomi extrapiramidali. Deve essere considerato il rischio di aritmie cardiache, eventualmente associate ad un prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta. In caso di gravi aritmie, possono verificarsi ipotensione e collasso cardiocircolatorio in associazione. Trattamento: Non esiste un antidoto specifico alla pimozide. In caso di sovradosaggio, si raccomandano intubazione o tracheotomia e, se necessario, respirazione artificiale o meccanica. È opportuno eseguire un continuo monitoraggio elettrocardiografico a causa del rischio di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie ventricolari, incluse torsioni di punta, fino al ripristino di un ECG normale. Le gravi aritmie devono essere trattate con appropriate terapie antiaritmiche. Ipotensione e collasso cardiocircolatorio associati, possono essere contrastati con misure di supporto come: infusione venosa di liquidi, plasma o albumina concentrata, e ipertensivi come la dopamina o la dobutamina. Nel caso di gravi sintomi extrapiramidali, devono essere somministrati farmaci antiparkinson. A causa della lunga emivita della pimozide, i pazienti che ne hanno assunto una dose eccessiva devono essere tenuti sotto controllo per almeno 4 giorni.

Dati derivanti da Studi Clinici Studi in doppio cieco controllati verso placebo - Reazioni Avverse al Farmaco riportate con un’incidenza ≥ 2% La sicurezza di ORAP è stata valutata in 299 soggetti partecipanti a 7 studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. Le informazioni presentate in questa sezione derivano dai dati aggregati. La popolazione specifica di pazienti nei diversi studi consisteva di pazienti con schizofrenia, pazienti con psicosi borderline o con disturbi del comportamento. Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) riportate con incidenza ≥ 2% dei soggetti trattati con ORAP in questi studi sono mostrate in Tabella 1. Tabella 1. Reazioni Avverse al Farmaco riportate in ≥2% dei soggetti trattati con ORAP in 7 studi clinici di ORAP, in doppio cieco, controllati verso placebo

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