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Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi

Nplate è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti adulti che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es.

 

Principi attivi

Composizione di Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi - Che principio attivo ha Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Nplate 250 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 250 mcg di romiplostim. Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 0,5 mL di soluzione contiene 250 mcg di romiplostim (500 mcg/mL). In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 250 mcg di romiplostim. Nplate 500 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 500 mcg di romiplostim. Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 1 mL di soluzione contiene 500 mcg di romiplostim (500 mcg/mL). In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 500 mcg di romiplostim. Romiplostim è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli (E. coli). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti

Composizione di Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi - Cosa contiene Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Mannitolo (E421) Saccarosio L-istidina Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Polisorbato 20 Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

Indicazioni

Indicazioni terapeutiche - Perchè si usa Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi? A cosa serve?

Nplate è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti adulti che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Controndicazioni

Quando non deve essere usato Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, oppure alle proteine derivate da E. coli.

Posologia

Quantità e modalità di assunzione di Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi - Come si assume Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Il trattamento deve rimanere sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche. Posologia Nplate deve essere somministrato una volta alla settimana mediante iniezione sottocutanea. Dose iniziale La dose iniziale di romiplostim è di 1 mcg/kg, in base all’effettivo peso corporeo. Calcolo della dose

Dose iniziale o successiva (1 volta alla settimana): Peso* in kg x Dose in mcg/kg = dose individuale per paziente in mcg
Volume da somministrare:
Dose in mcg x 1 mL = Quantità da iniettare in mL
500 mcg
Esempio: Paziente di 75 kg inizia con 1 mcg/kg di romiplostim.
Dose individuale per paziente = 75 kg x 1 mcg/kg = 75 mcg
La corrispondente quantità di Nplate soluzione da iniettare =
75 mcg x 1 mL = 0,15 mL
500 mcg
*Per calcolare la dose di romiplostim si deve usare sempre il peso corporeo effettivo rilevato all’inizio del trattamento. I successivi aggiustamenti di dose si basano esclusivamente sulle variazioni della conta piastrinica, e sono fatti mediante incrementi di 1 mcg/kg (vedere la tabella sottostante). Aggiustamenti della dose Si deve usare il peso corporeo effettivo rilevato all’inizio della terapia per calcolare la dose. La dose unica settimanale di romiplostim deve essere aumentata di 1 mcg/kg, fino a quando il paziente raggiunge una conta piastrinica ≥ 50 x 109/L. La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50 x 109/L per almeno 4 settimane senza aggiustamenti della dose). Successivamente, si deve controllare la conta piastrinica con cadenza mensile. Non deve essere superata una dose settimanale massima di 10 mcg/kg. Aggiustare la dose come segue:
Conta piastrinica (x 109/L) Azione
< 50 Aumentare la dose unica settimanale di 1 mcg/kg
> 150 per due settimane consecutive Ridurre la dose unica settimanale di 1 mcg/kg
> 250 Non somministrare, continuare a valutare la conta piastrinica ogni settimana.
Dopo che la conta piastrinica è scesa a < 150 x 109/L, riprendere la somministrazione con una dose unica settimanale ridotta di 1 mcg/kg.
A causa della variabilità interindividuale della risposta piastrinica, in alcuni pazienti la conta piastrinica potrebbe scendere bruscamente al di sotto di 50 x 109/L dopo riduzione della dose o dopo interruzione del trattamento. In questi casi, se clinicamente appropriato, a seconda del giudizio del medico, si possono prendere in considerazione conte piastriniche di riferimento più elevate per la riduzione della dose (200 x 109/L) e per l’interruzione del trattamento (400 x 109/L). In caso di perdita di risposta o di incapacità a mantenere una risposta piastrinica a romiplostim, impiegato nel range posologico raccomandato, deve essere avviata una ricerca dei fattori causali (vedere paragrafo 4.4, perdita di risposta a romiplostim). Interruzione del trattamento La somministrazione di romiplostim deve essere interrotta se il valore piastrinico non aumenta a un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con romiplostim alla più elevata dose settimanale di 10 mcg/kg. I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica ed il proseguimento del trattamento deve essere deciso su base individuale dal medico che segue il trattamento e nei pazienti non-splenectomizzati questo deve includere la valutazione relativa alla splenectomia. Se il trattamento viene interrotto, la ricomparsa della trombocitopenia è probabile (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani (≥ 65 anni) Non sono state rilevate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti < 65 anni di età e quelli ≥ 65 anni di età (vedere paragrafo 5.1). Sebbene in base ai dati disponibili non siano richiesti aggiustamenti del regime posologico nei pazienti anziani, si raccomanda di usare attenzione, considerato il limitato numero di pazienti anziani inclusi finora negli studi clinici. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di romiplostim 250/500 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile, utilizzato anche per auto-somministrazione nei pazienti adulti eleggibili, non sono state stabilite nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. L’auto-somministrazione di romiplostim non è ammessa per pazienti pediatrici. Non ci sono dati disponibili. Altre forme farmaceutiche/dosaggi possono essere più appropriate per questa popolazione. Pazienti con insufficienza epatica Romiplostim non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh score ≥ 7) salvo che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi venosa portale in pazienti con trombocitopenia associata ad insufficienza epatica e trattati con agonisti della trombopoetina (TPO) (vedere paragrafo 4.4). Se si ritiene necessario l’uso di romiplostim, la conta piastrinica deve essere monitorata accuratamente per minimizzare il rischio di complicanze tromboemboliche. Pazienti con insufficienza renale In queste popolazioni di pazienti non sono stati condotti studi clinici mirati. In queste popolazioni Nplate deve essere usato con cautela. Modo di somministrazione Per uso sottocutaneo. Dopo ricostituzione della polvere, Nplate soluzione iniettabile é somministrato per via sottocutanea. Il volume da iniettare può essere molto piccolo. Si deve prestare attenzione, durante la preparazione di Nplate, al calcolo della dose e alla ricostituzione con il corretto volume di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Particolare attenzione deve essere posta nell’assicurarsi che venga prelevato dal flaconcino l’appropriato volume di Nplate necessario alla somministrazione sottocutanea - deve essere utilizzata una siringa graduata a 0,01 mL. I pazienti con una conta piastrinica stabile ≥ 50 x 109/L per almeno 4 settimane senza aggiustamenti di dose possono, a discrezione di un medico supervisore, auto-somministrarsi Nplate soluzione iniettabile. I pazienti eleggibili all’auto-somministrazione di Nplate devono essere istruiti su queste procedure. Dopo le prime 4 settimane di auto-somministrazione, il paziente deve essere di nuovo seguito mentre sta ricostituendo e somministrando Nplate. Solo i pazienti che dimostrano la capacità di ricostituire e auto-somministrarsi Nplate sono autorizzati a continuare a farlo. Per le istruzioni sulla ricostituzione e somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

Conservazione

Come si conserva Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Può essere rimosso dal frigorifero per un periodo di 30 giorni a temperatura ambiente (fino a 25°C) quando conservato nella confezione originale. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Avvertenze

Su Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi è importante sapere che:

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Recidiva della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento In seguito all’interruzione del trattamento con romiplostim è probabile che si manifesti di nuovo la trombocitopenia. Se si interrompe la somministrazione di romiplostim in presenza di una terapia con anticoagulanti o antipiastrinici, il rischio di sanguinamento risulta aumentato. Dopo interruzione del trattamento con romiplostim, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale riduzione della conta piastrinica ed essere sottoposti a trattamento medico per evitare che si verifichino sanguinamenti. In caso di interruzione del trattamento con romiplostim si raccomanda di riprendere il trattamento della ITP secondo le linee guida terapeutiche più attuali. La gestione medica supplementare può comprendere la cessazione della terapia anticoagulante e/o antipiastrinica, l’inibizione dell’anticoagulazione o l’infusione di piastrine. Aumento della reticolina nel midollo osseo Si ritiene che l’aumento della reticolina nel midollo osseo sia il risultato della stimolazione del recettore della TPO, che comporta un aumento del numero di megacariociti nel midollo osseo ed il conseguente rilascio di citochine da parte di questi. L’aumento della reticolina può essere suggerito dalle variazioni morfologiche delle cellule ematiche periferiche e può essere rilevato mediante biopsia midollare. Per questo motivo, si raccomanda di eseguire l’esame dello striscio di sangue periferico per rilevare eventuali anomalie citomorfologiche e l’emocromo completo prima e durante il trattamento con romiplostim. Vedere il paragrafo 4.8 per le informazioni sugli aumenti della reticolina osservati negli studi clinici condotti con romiplostim. Qualora si rilevi nei pazienti una perdita di efficacia ed anomalie in uno striscio di sangue periferico, si deve interrompere la somministrazione di romiplostim, si deve effettuare un esame obiettivo completo ed eventualmente si deve considerare l’esecuzione di una biopsia midollare con colorazione specifica per la reticolina. Se disponibile, si deve effettuare un confronto con una precedente biopsia midollare. Se l’efficacia è mantenuta e si osservano anomalie nello striscio di sangue periferico, il medico deve effettuare un’adeguata valutazione clinica, considerando anche l’esecuzione di una biopsia midollare e devono essere rivalutati il rapporto rischio-beneficio di romiplostim e le opzioni terapeutiche alternative per il trattamento della ITP. Complicanze trombotiche/tromboemboliche Conte piastriniche superiori al range di normalità presentano un rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche. L’incidenza di eventi trombotici/tromboembolici osservata negli studi clinici è stata 6,0% con romiplostim e 3,6% con placebo. Deve essere prestata attenzione nel caso si somministri romiplostim a pazienti per i quali siano noti fattori di rischio per tromboembolismo fra cui, ma non solo, fattori di rischio ereditari (per es. Factor V Leiden) o acquisiti (per es. carenza del fattore ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti sottoposti a prolungati periodi di immobilizzazione, tumori, terapie contraccettive e ormonali sostitutive, chirurgia/traumi, obesità e fumo. Casi di eventi tromboembolici (TEE) inclusi trombosi venosa portale, sono stati riportati in pazienti con malattia epatica cronica trattati con romiplostim. Romiplostim deve essere usato con attenzione in queste popolazioni. In questi casi si devono seguire le linee guida sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2). Errori terapeutici In pazienti trattati con Nplate sono stati riportati errori terapeutici inclusi sovradosaggio e sottodosaggio; si devono seguire le linee guida sul calcolo e sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2). Il sovradosaggio potrebbe comportare un eccessivo aumento della conta piastrinica associato a complicazioni trombotiche/tromboemboliche. Se la conta piastrinica risulta eccessivamente aumentata, interrompere Nplate e monitorare la conta piastrinica. Ricominciare il trattamento con Nplate in accordo alle raccomandazioni su dosaggio e somministrazione. Il sottodosaggio potrebbe comportare una conta piastrinica più bassa di quanto atteso e potenziali sanguinamenti. La conta piastrinica deve essere monitorata in pazienti trattati con Nplate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.9). Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD) Il rapporto beneficio/rischio positivo per romiplostim è stabilito solo per il trattamento della trombocitopenia associata a ITP (vedere paragrafo 4.1) e romiplostim non deve essere usato in altre condizioni cliniche associate a trombocitopenia. La diagnosi di ITP nei soggetti adulti ed anziani deve essere confermata dalla esclusione di altre patologie che si manifestano con trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Durante il corso della malattia e del trattamento, devono normalmente essere stati eseguiti un aspirato e biopsia midollare, in particolare nei pazienti con più di 60 anni di età, ed in quelli con sintomi sistemici o segni anormali tali come aumento delle cellule blastiche circolanti. In studi clinici in pazienti con SMD in trattamento con romiplostim, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta dei blasti e casi di SMD che sono progrediti a leucemia mieloide acuta (LMA). In uno studio randomizzato, controllato verso placebo in pazienti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso numerico di progressioni della malattia a LMA e ad un aumento della conta dei blasti circolanti maggiore del 10% nei pazienti in trattamento con romiplostim. Dei casi di progressione di SMD a LMA osservati, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al basale avevano una più alta probabilità di progredire a LMA rispetto a SMD a rischio inferiore. Romiplostim non deve essere impiegato per il trattamento della trombocitopenia da SMD o da qualunque altra causa di trombocitopenia diversa dalla ITP, al di fuori di studi clinici. Perdita di risposta al romiplostim La perdita di risposta o l’incapacità di mantenere una risposta piastrinica con romiplostim nel range di dosaggio raccomandato deve spingere ad un accertamento dei fattori causali, compresa un’eventuale immunogenicità (vedere paragrafo 4.8) ed un aumento della reticolina nel midollo osseo (vedere sopra). Effetti di romiplostim su globuli rossi e bianchi Alterazioni nei parametri dei globuli rossi (diminuzione) e dei globuli bianchi (aumento) sono state osservate negli studi tossicologici non clinici (ratto e scimmia), così come nei pazienti affetti da ITP. Anemia e leucocitosi concomitanti (entro una finestra di 4 settimane) possono manifestarsi nei pazienti indipendentemente dallo stato di splenectomia, ma sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che avevano avuto una precedente splenectomia. Il monitoraggio di questi parametri deve essere considerato nei pazienti in trattamento con romiplostim.

Interazioni

Quali medicinali o alimenti possono interagire con Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Non sono stati effettuati studi di interazione. Le potenziali interazioni di romiplostim con medicinali assunti contemporaneamente, dovute a legame con le proteine plasmatiche, sono sconosciute. I medicinali usati nel trattamento della ITP in associazione con romiplostim negli studi clinici comprendevano corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa (IVIG) e immunoglobulina anti-D. Quando romiplostim viene associato ad altri medicinali per il trattamento della ITP, si deve monitorare la conta piastrinica, al fine di evitare che i relativi valori superino il range raccomandato (vedere paragrafo 4.2). L’uso di corticosteroidi, danazolo e azatioprina può essere ridotto o interrotto in caso di uso concomitante con romiplostim (vedere paragrafo 5.1). Le conte piastriniche devono essere monitorate quando gli altri trattamenti per la ITP sono ridotti o interrotti, al fine di evitare che i valori delle piastrine scendano al di sotto dei range raccomandati (vedere paragrafo 4.2).

In gravidanza

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chiedere consiglio al medico prima di prendereNplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Gravidanza I dati relativi all’uso di romiplostim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato che romiplostim attraversa la placenta e aumenta la conta piastrinica fetale. Perdite post-impianto e un lieve aumento della mortalità perinatale si sono verificati anche in studi animali (vedere paragrafo 5.3). Romiplostim non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se romiplostim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con romiplostim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

Sovradosaggio

Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi?

Non sono stati osservati effetti avversi nei ratti trattati con una dose singola di 1.000 mcg/kg o nelle scimmie dopo somministrazione ripetuta di romiplostim alla dose di 500 mcg/kg (rispettivamente 100 e 50 volte la dose clinica massima di 10 mcg/kg). In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare eccessivamente e determinare complicanze trombotiche/tromboemboliche. Se le conte piastriniche sono eccessivamente aumentate, interrompere Nplate e monitorare le conte piastriniche. Riprendere il trattamento con Nplate seguendo le raccomandazioni sul dosaggio e somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Effetti indesiderati

Quali sono gli effetti collaterali di Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi? - Come tutti i medicinali, Nplate polvere e solvente per soluzione iniettabile – 500 mcg polvere 500 mcg (500/ml) e solvente 1,2 ml in siringa preriempita per soluzione iniettabile uso sottocutaneo 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore + 1 ago + 1 siringa + 4 tamponi può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Riepilogo del profilo di sicurezza In base ad un’analisi di tutti i pazienti adulti con ITP trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, l’incidenza totale di tutte le reazioni avverse nei pazienti trattati con romiplostim è stata del 91,5% (248/271). La durata media di esposizione al trattamento con romiplostim in questa popolazione in studio è stata di 50 settimane. Le reazioni avverse più gravi che si possono verificare durante il trattamento con Nplate includono: ricomparsa della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento, aumento della reticolina nel midollo osseo, complicazioni trombotiche/tromboemboliche, errori terapeutici e progressione di SMD esistenti a LMA. Le più comuni reazioni avverse osservate comprendono reazioni di ipersensibilità (inclusi casi di eruzione cutanea, orticaria e angioedema) e mal di testa. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto respiratorio superiore, Rinite*** Gastroenterite, Faringite***, Congiuntivite***, Infezione auricolare***, Sinusite***/****, Bronchite**** Influenza, Infezioni localizzate, Nasofaringite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti, e polipi compresi)   Mieloma multiplo, Mielofibrosi
Patologie del sistema emolinfopoietico  Alterazioni del midollo osseo*, Trombocitopenia*, Anemia Anemia aplastica, Insufficienza midollare, Leucocitosi, Splenomegalia, Trombocitemia, Incremento della conta piastrinica, Anormalità della conta piastrinica
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità** Angioedema 
Disturbi del metabolismo e della nutrizione   Intolleranza all’alcool, Anoressia, Diminuzione dell’appetito, Disidratazione, Gotta
Disturbi psichiatrici  Insonnia Depressione, Sogni anormali
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri, Emicrania, Parestesie Clono, Disgeusia, Ipoestesia, Ipogeusia, Neuropatia periferica, Trombosi del seno trasverso
Patologie dell’occhio   Emorragia congiuntivale, Disturbi dell’accomodazione, Cecità, Disturbi dell’occhio, Prurito oculare, Aumento della lacrimazione, Papilledema, Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto   Vertigini
Patologie cardiache  Palpitazioni Infarto del miocardio, Aumento del battito cardiaco
Patologie vascolari  Vampate Trombosi venosa profonda, Ipotensione, Embolismo periferico, Ischemia periferica, Flebite, Tromboflebite superficiale, Trombosi, Eritromelalgia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo*** Embolia polmonare* Tosse, Rinorrea, Gola secca, Dispnea, Congestione nasale, Respirazione dolorosa
Patologie gastrointestinali Dolore addominale superiore*** Nausea, Diarrea, Dolore addominale, Costipazione, Dispepsia Vomito, Emorragia rettale, Odore del respiro, Disfagia, Malattia da reflusso gastroesofageo, Ematochezia, Emorragia della bocca, Disturbi gastrici, Stomatite, Discolorazione dentale
Patologie epatobiliari   Trombosi della vena porta, Aumento delle transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  Prurito, Ecchimosi, Eruzione cutanea Alopecia, Reazioni di fotosensibilizzazione, Acne, Dermatiti da contatto, Pelle secca, Eczema, Eritema, Rash esfoliativo, Crescita anormale dei capelli, Prurito, Porpora, Rash papulare, Rash pruriginoso, Nodulo cutaneo, Odore cutaneo anomalo, Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo  Artralgia, Mialgia, Spasmi muscolari, Dolore alle estremità, Dolore alla schiena, Dolore osseo Rigidità muscolare, Debolezza muscolare, Dolore alle spalle, Fascicolazioni muscolari
Patologie renali e urinarie   Presenza di proteine nelle urine
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella   Emorragia vaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione  Affaticamento, Edema periferico, Sindrome simile-influenzale, Dolore, Astenia, Piressia, Brividi, Reazioni nel sito di iniezione, Tumefazione periferica*** Emorragia nel sito di iniezione, Dolore toracico, Irritabilità, Malessere, Edema facciale, Vampate di calore, Agitazione
Esami diagnostici   Aumento della pressione sanguigna, Aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue, Aumento della temperatura corporea, Diminuzione di peso, Aumento di peso
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura  Contusioni 
*vedere paragrafo 4.4 **Reazioni di ipersensibilità inclusi casi di eruzione cutanea, orticaria e angioedema *** Reazioni avverse aggiuntive osservate negli studi pediatrici**** Reazioni avverse aggiuntive osservate in pazienti adulti con durata della ITP fino a 12 mesi Popolazione adulta con durata della ITP fino a 12 mesi Il profilo di sicurezza di romiplostim era simile nei pazienti adulti, indipendentemente dalla durata della ITP. Specificamente, nell'analisi integrata sulla ITP con durata ≤ 12 mesi (n = 311), tra quei pazienti dei 9 studi sulla ITP sono stati inclusi 277 pazienti adulti con ITP di durata ≤ 12 mesi e che avevano ricevuto almeno una dose di romiplostim (vedere anche paragrafo 5.1). In questa analisi integrata, le seguenti reazioni avverse (incidenza almeno del 5% e incidenza superiore almeno del 5% con Nplate rispetto al placebo o allo standard of care) sono state osservate in pazienti trattati con romiplostim con durata della ITP fino a 12 mesi, ma non sono state osservate in tali pazienti adulti con durata della ITP > 12 mesi: bronchite, sinusite (riportate comunemente (≥ 1/100 a < 1/10)). Popolazione pediatrica Negli studi pediatrici, 282 soggetti pediatrici con ITP sono stati trattati con romiplostim in 2 studi clinici controllati e 3 non controllati. La durata mediana dell'esposizione è stata di 65,4 settimane. Complessivamente, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli adulti. Le reazioni avverse pediatriche sono derivate da ciascun sottogruppo randomizzato per la sicurezza dei pazienti pediatrici con ITP (2 studi clinici controllati) e sottogruppo per la sicurezza dei pazienti pediatrici con ITP (2 studi clinici controllati e 3 non controllati), dove l'incidenza è stata almeno del 5% superiore nel braccio romiplostim rispetto a placebo e almeno un'incidenza del 5% nei soggetti trattati con romiplostim. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici con ITP a partire da un anno di età sono state infezione del tratto respiratorio superiore, rinite, tosse, dolore orofaringeo, dolore addominale superiore, diarrea, eruzione cutanea, piressia, contusioni (riportate molto comunemente (≥ 1/10)) e faringite, congiuntivite, infezione auricolare, gastroenterite, sinusite, porpora, orticaria e tumefazione periferica (riportate comunemente (≥ 1/100 a < 1/10)). Dolore orofaringeo, dolore addominale superiore, rinite, faringite, congiuntivite, infezione auricolare, sinusite e tumefazione periferica sono state reazioni avverse aggiuntive osservate negli studi pediatrici rispetto a quelle osservate negli studi in pazienti adulti. Alcune delle reazioni avverse osservate nei pazienti adulti sono state riportate più frequentemente in soggetti pediatrici come tosse, diarrea, eruzione cutanea, piressia e contusioni riportate molto comunemente (≥ 1/10) nei soggetti pediatrici e porpora e orticaria sono state riportate comunemente (≥ 1/100 a < 1/10) nei soggetti pediatrici. Descrizione delle reazioni avverse selezionate In aggiunta, anche le reazioni elencate di seguito sono state ritenute essere correlate al trattamento con romiplostim. Sanguinamenti In tutto il programma clinico sulla ITP negli adulti, è stata osservata una correlazione inversa tra i sanguinamenti e le conte piastriniche. Tutti i sanguinamenti clinicamente significativi (≥ grado 3) si sono manifestati con conte piastriniche < 30 x 109/L. Tutti i sanguinamenti di grado ≥ 2 si sono manifestati con conte piastriniche < 50 x 109/L. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’incidenza globale dei sanguinamenti fra i pazienti trattati con Nplate e i pazienti trattati con placebo. Nei due studi controllati verso placebo negli adulti, 9 pazienti hanno riportato un sanguinamento che è stato considerato grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IC al 95% = (0,15-2,31)). Sanguinamenti di grado pari o superiore a 2 sono stati riportati dal 15% dei pazienti trattati con romiplostim e dal 34% dei pazienti trattati con placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35; IC al 95% = (0,14-0,85)). Nello studio pediatrico di fase 3, il numero medio (DS) di diversi episodi di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1) è stato di 1,9 (4,2) per il braccio romiplostim e 4,0 (6,9) per il braccio placebo. Trombocitosi In base ad un’analisi di tutti i pazienti con ITP trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati segnalati 3 eventi di trombocitosi, n = 271. Non sono state segnalate sequele cliniche in associazione con l’elevata conta piastrinica in nessuno dei 3 soggetti. Trombocitosi in pazienti pediatrici si è manifestata non comunemente (≥ 1/1.000 a < 1/100), con un’incidenza di 1 (0,4%). L’incidenza è stata 1 (0,4%) sia per trombocitosi di grado ≥ 3 che trombocitosi grave. Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento In base ad un’analisi di tutti i pazienti con ITP trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati riportati 4 eventi di trombocitopenia dopo interruzione del trattamento, n = 271 (vedere paragrafo 4.4). Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD) In uno studio randomizzato controllato verso placebo in soggetti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato prematuramente interrotto a causa di un aumento numerico dei casi di progressione di malattia da SMD a LMA e di un aumento transitorio della conta dei blasti nei pazienti trattati con romiplostim rispetto al placebo. Dei casi osservati di progressione di malattia da SMD a LMA, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al basale avevano una più alta probabilità di progredire a LMA (vedere paragrafo 4.4). La sopravvivenza globale è stata simile al placebo. Aumento della reticolina nel midollo osseo Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim è stato interrotto in 4 dei 271 pazienti a causa del deposito di reticolina nel midollo osseo. In altri 6 pazienti la reticolina è stata osservata in seguito a biopsia del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 5.1), 5 su 27 soggetti con biopsia midollare valutabile, (18,5%) hanno sviluppato un aumento della reticolina 1 anno dopo l'esposizione a romiplostim (coorte 1) e 17 su 36 soggetti (47,2%) hanno sviluppato un aumento della reticolina 2 anni dopo l'esposizione a romiplostim (coorte 2). Tuttavia, nessun soggetto ha mostrato anomalie del midollo osseo che sono state valutate discordanti con una diagnosi di ITP al basale o durante il trattamento. Immunogenicità Negli studi clinici in pazienti adulti con ITP sono stati esaminati gli anticorpi anti-romiplostim e anti-TPO. Mentre il 5,7% (60/1.046) e il 3,2% (33/1.046) dei soggetti sono risultati positivi allo sviluppo di anticorpi capaci di legarsi a romiplostim ed alla TPO rispettivamente, soltanto 4 soggetti sono risultati positivi ad anticorpi neutralizzanti romiplostim, ma questi anticorpi non hanno mostrato reazioni crociate con la TPO endogena. Dei 4 soggetti, 2 soggetti sono risultati negativi gli anticorpi neutralizzanti romiplostim all'ultimo punto di rilevazione temporale del soggetto (positivi transitori) e 2 soggetti sono rimasti positivi all'ultimo punto di rilevazione temporale del soggetto (anticorpi persistenti). L’incidenza degli anticorpi pre-esistenti contro romiplostim e la TPO era rispettivamente del 3,3% (35/1.046) e del 3,0% (31/1.046). Negli studi pediatrici, in qualsiasi momento l'incidenza degli anticorpi capaci di legarsi a romiplostim è stata del 9,6% (27/282). Dei 27 soggetti, 2 soggetti presentavano al basale anticorpi pre-esistenti non neutralizzanti romiplostim. Inoltre, il 2,8% (8/282) ha sviluppato anticorpi neutralizzanti romiplostim. Un totale di 3,9% (11/282) soggetti aveva anticorpi capaci di legarsi alla TPO in qualsiasi momento durante il trattamento con romiplostim. Di questi 11 soggetti, 2 soggetti avevano anticorpi pre-esistenti non neutralizzanti la TPO. Un soggetto (0,35%) presentava al post-basale un risultato debolmente positivo per gli anticorpi neutralizzanti la TPO durante lo studio (coerentemente negativo per anticorpi anti-romiplostim) con un risultato negativo al basale. Il soggetto mostrava una risposta anticorpale transitoria per gli anticorpi neutralizzanti la TPO, con un risultato negativo all'ultimo punto di rilevazione temporale del soggetto nel periodo dello studio. In uno studio da registro post-commercializzazione, sono stati inclusi 19 pazienti pediatrici confermati. L’incidenza post-trattamento degli anticorpi leganti è stata del 16% (3/19) per romiplostim, di cui il 5,3% (1/19) è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti romiplostim. Non sono stati rilevati anticorpi contro la TPO. Un totale di 184 pazienti adulti confermati è stato incluso in questo studio; per questi pazienti, l’incidenza degli anticorpi leganti post-trattamento è stata del 3,8% (7/184) per romiplostim, di cui 0,5% (1/184) è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti romiplostim. Un totale di 2,2% (4/184) dei pazienti adulti ha sviluppato anticorpi leganti e non neutralizzanti contro la TPO. Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Se si sospetta la formazione di anticorpi neutralizzanti, contattare il rappresentante locale del Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (vedere paragrafo 6 del Foglio Illustrativo) per l’analisi anticorpale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco - Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).

Codice AIC

039002074

Data di pubblicazione

28-01-2023

Categorie farmaco

Antiemorragici

Sostanza

Romiplostim

Produttore

Amgen srl

 

 

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