Myfenax 500 mg compresse rivestite con film – 500 mg compresse rivestite con film uso orale blister (pvc/pvdc/alu) 50 compresse

Ogni compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone K30 Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Rivestimento della compressa Ipromellosa (HPMC 2910) Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) Talco Indigo carmine - lacca alluminio (E132) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172)

Myfenax è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

Myfenax non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità a micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8). Myfenax non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). Nelle donne in età fertile il trattamento con Myfenax deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Myfenax non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). Myfenax non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia Utilizzo nel trapianto renale Adulti La somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Popolazione pediatrica di età compresa tra 2 e 18 anni La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le compresse devono essere prescritte solamente a pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m², ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione. Popolazione pediatrica di < 2 anni Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età. Utilizzo nel trapianto cardiaco Adulti La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco. Utilizzo nel trapianto epatico Adulti Micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di Myfenax orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico. Utilizzo in popolazioni speciali Anziani Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico. Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m²), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con severa malattia del parenchima epatico. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con severa malattia del parenchima epatico. Trattamento durante episodi di rigetto L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo di micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con Myfenax. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose di Myfenax conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico. Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto. Modo di somministrazione Per uso orale. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le compresse non devono essere rotte.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso Myfenax sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata del trattamento, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Myfenax, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva PML associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata. Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetilein associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati con Myfenax devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata a Myfenax stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Myfenax devono effettuare una conta ematica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10³/mcL) può essere opportuno interrompere o terminare Myfenax.In pazienti trattati con micofenolato mofetilein associazione con altri farmaci immunosopressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con Myfenax. Le modifiche al trattamento con Myfenax nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con Myfenax di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Myfenax le vaccinazioni possono essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antinfluenzale. Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale Micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. Myfenax deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente. Myfenax è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller. Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es.tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poichè il cambiamento di terapia può determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA(ad es. colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiché possono comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA. Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante dei due medicinali non è stata esaminata. Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5). Popolazioni speciali I pazienti anziani possono essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore. Effetti teratogeni Micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a MMF durante la gravidanza. Myfenax è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza. Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Myfenax, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata. Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto a micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità di micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile. Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione di micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione di micofenolato. Eccipiente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Aciclovir Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che micofenolato mofetile e aciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di Myfenax con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano Myfenax e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano Myfenax ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di Myfenax quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando Myfenax è somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico in quanto l'efficacia di micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia dimicofenolato mofetilepuò venire diminuita. Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzatada micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa. CsA interferisce con il ricircolo enteroepatico di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA. Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di Myfenax in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o metronidazolo separatamente. Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA. Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La somministrazione concomitante di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC_0-∞) di MPA. Telmisartan La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi, (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali. Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetileorale e ganciclovir endovenoso, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di micofenolato mofetile(vedere paragrafo 4.2) e di ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente Myfenax e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente. Contraccettivi orali La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 5.2). Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di Myfenax al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza. Sevelamer Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della C_max e dell’AUC_0-12hdell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (cioè rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare Myfenax almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer. Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la C_max dell’MPA, il metabolita attivo di micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno, mattina e sera) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Vaccini vivi Vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Myfenax, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile. Gravidanza Myfenax è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza. All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento con Myfenax, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione a micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8 - 10 giorni dopo il primo. Per i trapiantiati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8 -10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. • In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); • cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); • malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea);• malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • microftalmia; • cisti congenita del plesso coroideo; • agenesia del setto pellucido; • agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Si è visto che micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché micofenolato mofetile può dare gravi reazioni avverse nei lattanti, Myfenax è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna a micofenolato mofetile. L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo). L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi.

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale. Un sovradosaggio di micofenolato mofetile può portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di Myfenax o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4). Èmolto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetilein associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco. Tabella 1 Reazioni avverse

039696036