Myelostim 34 milioni ui/ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita – 34 milioni ui/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita 1 flaconcino polvere + 1 siringa preriempita solvent

Lenograstim* (rHuG-CSF) 33,6 milioni Unità Internazionali (equivalenti a 263 mcg ) per ml dopo ricostituzione * prodotto con tecnologia DNA ricombinante su cellule ovariche dell’hamster cinese (CHO). Eccipienti con effetti noti: fenilalanina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere - Arginina - Fenilalanina - Metionina - Mannitolo (E421) - Polisorbato 20 - Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Myelostim è indicato negli adulti, adolescenti e nei bambini con età superiore ai 2 anni per: • La riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT) e considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata. • La riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile. • La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) nei pazienti e anche nei donatori sani.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Myelostim non deve essere usato per aumentare l’intensità della dose della chemioterapia citotossica al di là del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiché Myelostim può ridurre la mielotossicità ma non la tossicità globale dei farmaci citotossici. Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica. Non deve essere somministrato a pazienti • con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta "de novo" • con leucemia mieloide acuta "de novo" sotto i 55 anni di età • con leucemia mieloide acuta "de novo" con citogenetica favorevole, cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16).

Modo di somministrazione Myelostim può essere somministrato per iniezione sottocutanea o per infusione endovenosa. Le istruzioni per la manipolazione particolare o per la preparazione del prodotto sono fornite al paragrafo 6.6. Posologia La terapia deve essere somministrata solamente presso un centro oncologico e/o ematologico specializzato. La dose raccomandata di Myelostim è 19,2 MUI (150 mcg) per m²al giorno, terapeuticamente equivalenti a 0,64 MUI (5 mcg) per kg al giorno in caso di: • trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo, • chemioterapia citotossica convenzionale, • mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia. Myelostim 34 milioni UI/ml può essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m². Per la mobilizzazione delle PBPC con Myelostim da solo, la dose raccomandata è di 1,28 MUI (10 mcg) per kg al giorno. Adulti: • Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo Myelostim dev’essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m²al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive all’impianto di midollo osseo. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l’attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l’interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili. • In corso di chemioterapia citotossica convenzionale Myelostim alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m²al giorno dev’essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive alla chemioterapia citotossica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione quotidiana di Myelostim deve essere continuata fino a che non venga superato l’atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si può verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, il trattamento con Myelostim non deve essere interrotto poiché si osserva generalmente una comparsa più precoce del nadir ed un più rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento. • Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) Dopo chemioterapia, Myelostim deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m² al giorno per iniezione sottocutanea entro un periodo di 1 - 5 giorni dopo il completamento della chemioterapia, in accordo al regime chemioterapico somministrato per la mobilizzazione. Myelostim deve essere somministrato fino all’ultima leucoaferesi. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria è in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34⁺nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 10⁶CD34⁺cellule per kg). Nella mobilizzazione di PBPC con Myelostim usato da solo, Myelostim deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 1,28 MUI (10 mcg) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucoaferesi deve essere effettuata tra il 5° e il 7° giorno. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 10⁶CD34⁺cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34⁺≥ 3 x 10⁶/kg di peso corporeo, con una singola leucoaferesi nell’83% dei soggetti e con due leucoaferesi nel 97% dei soggetti. Anziani Negli studi clinici con Myelostim è stato incluso un piccolo numero di pazienti con età fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell’anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche. Popolazione pediatrica Nella riduzione della durata della neutropenia dopo terapia mieloablativa seguita da BMT o dopo chemioterapia citotossica, la dose nei bambini con età maggiore di 2 anni e negli adolescenti è la stessa che negli adulti. Sono disponibili dati molto limitati per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico alle dosi previste per l’adulto. La sicurezza e l’efficacia di Myelostim nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state definite. Myelostim 34 milioni UI/ml può essere usato in pazienti con una superficie corporea fino a 1,8 m².

• Non conservare a temperatura superiore ai 30°C . • Non congelare. • Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione/diluizione del prodotto vedere paragrafo 6.3

• Crescita di cellule maligne I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Myelostim nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. Perciò non deve essere usato in queste indicazioni. Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Gli studi clinici non hanno stabilito se Myelostim possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta. Particolare cautela dovrebbe essere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF. • Bambini affetti da ALL Nei bambini affetti da ALL è stato segnalato un aumento del rischio di leucemia mieloide secondaria o di sindrome mielodisplastica associata a CSFs. Un rischio analogo è stato rilevato in una revisione sistematica di 25 studi randomizzati e controllati su 12.804 pazienti adulti affetti da tumori solidi o linfomi. Tale rischio, tuttavia, non aveva impatto negativo sull’esito a lungo termine negli adulti in studio. Pertanto, Myelostim 34 milioni UI / ml deve essere somministrato nei bambini, ed in particolare in quelli con prognosi favorevole a lungo termine, solo dopo attenta valutazione dei benefici a breve termine, in funzione dei rischi a lungo termine. • Leucocitosi Una conta leucocitaria superiore a 50x10⁹/l non è stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x10⁹/l è stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica trattati con Myelostim alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi dovrebbe essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Myelostim. Se il numero dei leucociti supera i 50x10⁹/l dopo l’atteso nadir, Myelostim deve essere interrotto immediatamente. Durante la mobilizzazione delle PBPC, Myelostim deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 10⁹/l. • Eventi avversi a livello polmonare Dopo somministrazione di G-CSF, sono stati riportati rari eventi avversi a livello polmonare (>0,01% e < 0,1%), in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio. La comparsa di sintomi polmonari o segni come tosse, febbre e dispnea, in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrom). Il trattamento con Myelostim deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. Durante l’esperienza post-commercializzazione, sono stati riportati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, inflitrati polmonari, dispnea e ipossia) nei donatori e nei pazienti. In caso di evento avverso polmonare sospetto o confermato, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Myelostime devono essere fornite le cure mediche appropriate. • Trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era più bassa nei pazienti trattati con Myelostim rispetto a quelli trattati con placebo. L’effetto di Myelostim sulla incidenza e gravità della malattia "Graft vs Host" acuta e cronica non è stato ancora ben determinato. • Chemioterapia citotossica convenzionale L’uso di Myelostim non è raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.5). Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di Myelostim con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante sulle piastrine (nitrosurea, mitomicina). La somministrazione di Myelostim potrebbe aumentare la tossicità di questi agenti, in particolare verso le piastrine. • Rischi associati all’incremento della dose di chemioterapia La sicurezza e l’efficacia di Myelostim non sono ancora state verificate in corso di intensificazione della chemioterapia. Non dovrebbe essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicità a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Myelostim. • Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico Scelta del metodo di mobilizzazione Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC è stata superiore quando Myelostim veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione dovrebbe essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente. Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 10⁶CD34⁺/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato. Il programma di trapianto di PBPC dovrebbe essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta è bassa, il trapianto di PBPC dovrebbe essere sostituito da altre forme di trattamento. Valutazione della quantità di cellule progenitrici raccolte Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiché i risultati dell’analisi delle cellule CD34⁺ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio. La raccolta minima di cellule CD34⁺non è ben definita. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34⁺≥ 2,0x10⁶cellule /kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. Raccolte di CD34⁺≥ 2,0 x 10⁶cellule/kg sono associate a recupero più rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte più basse determinano un recupero più lento. • Donatori sani La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell’ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili. L’efficacia e la sicurezza di Myelostim non sono state valutate in donatori di età superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non è raccomandata. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni. La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneità alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi (WBC ≥ 50 x 10⁹/l) è stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. È stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 10⁹/l) correlata all’aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 10⁹/l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati. Perciò la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell’emostasi. Se è necessaria più di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 10⁹/l prima dell’aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 10⁹/l. Se possibile non deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilità di accesso venoso. Sono disponibili dati sul follow-up a lungo termine in un numero ridotto di soggetti. Fino a sei anni non sono stati riportati postumi a lungo termine. Tuttavia vi è il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Perciò, si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali. • Riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con Myelostim Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalità del trapianto sono scarsi. • Altre precauzioni particolari Non si hanno dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia di Myelostim nei pazienti con grave compromissione della funzione renale od epatica. Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie, la risposta dei neutrofili è talvolta ridotta e la sicurezza di Myelostim non è stata accertata. Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (esami clinici, ultrasuoni). Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell’addome o dolore alla punta della spalla deve essere sospettata la diagnosi di rottura della milza. La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di G-CSF, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. Nei pazienti che sviluppano la sindrome da perdita capillare la somministrazione di Lenograstim deve essere interrotta, tali pazienti devono essere strettamente monitorati e va istituito un appropriato trattamento sintomatico, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con anemia falciforme e nei soggetti portatori del tratto falciforme, l’uso di lenograstim si può associare a crisi di falcizzazione. Pertanto, Myelostim deve essere prescritto con cautela in pazienti con anemia falciforme o in soggetti portatori del tratto falciforme. Pazienti e donatori sani che assumevano Myelostim hanno sviluppato glomerulonefrite. Solitamente, gli episodi di glomerulonefrite si sono risolti dopo riduzione della dose o sospensione del farmaco. Si raccomanda di eseguire ripetuti esami delle urine. MYELOSTIM contiene fenilalanina che può essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria. È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento di marcatori dell’infiammazione (ad es. proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione G-CSF. Vedere anche la sezione 4.8.

Data la sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l’uso di Myelostim non è raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

• Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di lenograstim in donne gravide. Gli studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto. Myelostim non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. • Allattamento Non è noto se lenograstim venga escreto nel latte materno. L’escrezione di lenograstim nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento al seno dovrebbe essere interrotto durante la terapia con Myelostim.

Gli effetti di un sovradosaggio di Myelostim non sono stati identificati (vedere paragrafo 5.3). L’interruzione della terapia con Myelostim generalmente determina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalità in 1-7 giorni. È stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50x10⁹/l in uno dei tre pazienti a cui è stata somministrata la più alta dose di Myelostim, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unità/kg/die) al 5° giorno di trattamento. Nell’uomo, dosi fino a 40 mcg/kg/die non sono state associate con effetti collaterali tossici, eccetto dolore muscolo-scheletrico.

Il profilo di sicurezza è simile nei bambini, negli adolescenti e negli adulti. • Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, la media della conta delle piastrine è risultata più bassa nei pazienti trattati con Myelostim rispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell’incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l’ultima trasfusione di piastrine è risultato simile nei due gruppi (vedere paragrafo 4.4). • Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nella neutropenia da chemioterapia I più frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati sia con Myelostim che con placebo. Gli eventi avversi erano quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali. Gli eventi avversi riportati più di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavità orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea, rash, alopecia, e cefalea. • Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono transitori, da lievi a moderati: dolore, dolore alle ossa, dolore alla schiena, astenia, febbre, cefalea e nausea, aumento dei valori di ALAT/ASAT, della fosfatasi alcalina e di LDH. Trombocitopenia e leucocitosi correlate all’aferesi sono state osservate rispettivamente nel 42% e 24% dei soggetti in studio. Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza. Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi, insorte in seguito alla prima somministrazione sottocutanea di lenograstim. • Sorveglianza post-marketing delle reazioni avverse pericolose per la vita: La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato, è stata riportata, nella sorveglianza post-marketing, come evento non comune (≥ 1/1000 a < 1/100) in seguito alla somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie, prevalentemente nei pazienti neoplastici sottoposti a chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici e da dati di post-marketing. Molto comune (≥10%); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e ≤1/100); raro (≥1/10000 e ≤1/1000); molto raro (≤1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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