Metother 50 mg/ml soluzione iniettabile in siringa pre-riempita – 50 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 4 siringhe preriempite da 0,50 ml

1 ml di soluzione contiene 50 mg di metotrexato (come metotrexato disodico). 1 siringa pre-riempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,20 ml contiene 10 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,30 ml contiene 15 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,40 ml contiene 20 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,50 ml contiene 25 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,55 ml contiene 27,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,60 ml contiene 30 mg di metotrexato.Eccipienti con effetto noto: Ogni siringa pre-riempita contiene < 1 mmol di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio, Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.

Metother è indicato per il trattamento di: - artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti; - forme poliartritiche gravi, artrite idiopatica giovanile in fase attiva, quando la risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) è risultata inadeguata; - grave psoriasi recalcitrante invalidante, non adeguatamente sensibile ad altre forme di terapia, come la fototerapia, PUVA e i retinoidi, e grave artrite psoriasica nei pazienti adulti; - morbo di Crohn da lieve a moderato, da solo o in combinazione con corticosteroidi in pazienti refrattari o intolleranti a tiopurine.

Metotrexato è controindicato in caso di - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2); - abuso di alcol; - grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, vedere paragrafo 4.2 e 4.4); - discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa; - infezioni gravi, acute o croniche, come la tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza; - ulcere del cavo orale e ulcera gastrointestinale attiva; - gravidanza e allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6); - concomitante vaccinazione con vaccini vivi.

Metotrexato deve essere prescritto solo da medici che hanno un’esperienza nell’uso del metotrexato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con tale principio attivo. La somministrazione deve essere effettuata regolarmente da professionisti del settore sanitario. Se la situazione clinica lo permette, il medico curante può, in determinati casi, delegare la somministrazione sottocutanea allo stesso paziente. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguata in caso di autosomministrazione di metotrexato. La prima iniezione di Metother deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Il metotrexato viene iniettato una volta alla settimana. Il paziente deve essere esplicitamente informato riguardo la somministrazione una volta alla settimana. Si consiglia di stabilire uno specifico giorno della settimana appropriato come giorno per l’iniezione. L’eliminazione del metotrexato è ridotta nei pazienti aventi un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico). Questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento per la tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafo 5.2 e 4.4). Avvertenza importante sul dosaggio di Metother (metotrexato) Nel trattamento di Artrite reumatoide, Artrite giovanile, Artrite psoriasica, Psoriasi, Morbo di Crohn, Metother (metotrexato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell’utilizzo di Metother (metotrexato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Posologia Dosaggio negli adulti con artrite reumatoide: la dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. A seconda della singola attività della malattia e della tollerabilità da parte del paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg a settimana. In generale non si deve superare la dose settimanale di 25 mg. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un significativo aumento della tossicità, in particolare della mielosoppressione. La risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 4-8 settimane. Al raggiungimento del risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima di mantenimento più efficace possibile. Dosaggio nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni con forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanileI bambini con una superficie corporea sotto 0,75 m² non dovrebbero essere trattati con questo prodotto. Se sono richieste dosi più basse di 7,5 mg, deve essere usato un altro medicinale. La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea (BSA)/una volta alla settimana. Nei casi di refrattarietà alla terapia il dosaggio settimanale può essere aumentato fino a 20 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana. Tuttavia, se la dose viene aumentata, è necessario un aumento della frequenza di monitoraggio. I pazienti con AIG devono sempre essere indirizzati ad un reumatologo specializzato nel trattamento di bambini/adolescenti. L’uso nei bambini di età < 3 anni non è raccomandato poiché non sono disponibili dati sufficienti di efficacia e sicurezza per questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Dosaggio nei pazienti con psoriasi volgare e artrite psoriasica: Si consiglia di somministrare una dose prova di 5-10 mg per via parenterale, una settimana prima della terapia per rilevare reazioni avverse idiosincratiche. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. La dose deve essere aumentata gradualmente ma, in generale, non si deve superare la dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg per settimana possono essere associati ad un significativo aumento della tossicità, in particolare della mielosoppressione. La risposta al trattamento può essere generalmente prevista dopo circa 2-6 settimane. Al raggiungimento del risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla minima dose possibile di mantenimento efficace. Dose massima settimanale La dose deve essere aumentata, se necessario, ma in generale non si deve superare la massima dose settimanale raccomandata di 25 mg. In pochi casi eccezionali, una dose maggiore può essere clinicamente giustificata, ma non deve superare una dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato poiché la tossicità sarà notevolmente aumentata. Dosaggio nei pazienti con morbo di Crohn • Trattamento iniziale: 25 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. La risposta al trattamento può essere attesa dopo circa 8-12 settimane. • Trattamento di mantenimento: 15 mg/settimana somministrata per via sottocutanea. Non vi è esperienza sufficiente nella popolazione pediatrica tale da raccomandare il metotrexato per il trattamento del morbo di Crohn in questa popolazione. Pazienti con danno renale: Il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata come segue:

Conservare al di sotto di 30°C. Conservare le siringhe pre-riempite nel cartone esterno per proteggerle dalla luce.

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana, non tutti i giorni. I pazienti sottoposti a terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo che i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse possano essere rilevati e valutati con un ritardo minimo. Pertanto il metotrexato deve essere somministrato solo da parte o sotto la supervisione di medici la cui conoscenza ed esperienza comprenda l'uso della terapia antimetabolica. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico dei rischi e delle misure di sicurezza raccomandate. Esami e misure di sicurezza raccomandati Prima di iniziare o ricominciare il trattamento con metotrexato dopo un periodo di interruzione: Emocromo completo con conta differenziale del sangue e delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere la tubercolosi e l'epatite. Durante il trattamento (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e una volta ogni tre mesi in seguito) Deve essere valutato un aumento della frequenza di monitoraggio anche quando si aumenta il dosaggio. • Esame della bocca e della gola per alterazioni della mucosa; • Emocromo completo con conta ematica differenziale e conta delle piastrine. Una soppressione emopoietica causata dal metotrexato può verificarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Qualsiasi calo eccessivo dei globuli bianchi o della conta piastrinica richiede sospensione immediata del medicinale e un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere avvertiti di riferire tutti i segni e sintomi indicativi di infezione. I pazienti che assumono simultaneamente medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide) devono essere attentamente monitorati mediante conta ematica e conta delle piastrine; • Controllo della funzionalità epatica: Il trattamento non deve essere iniziato o interrotto se sono presenti anomalie persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, altre indagini non invasive sulla fibrosi epatica o biopsie epatiche. Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma sono stati riportati nei pazienti con una frequenza del 13-20%. Un aumento persistente degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell'albumina sierica possono essere indicativi di grave epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Le alterazioni istologiche, la fibrosi e più raramente la cirrosi epatica possono non essere precedute da test di funzionalità epatica anormali. Ci sono casi nella cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica dovrebbero essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della condizione epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale, tenendo conto delle comorbidità del paziente, dell'anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità includono il consumo eccessivo di alcol, il persistente aumento degli enzimi epatici, la storia di malattie del fegato, la storia familiare di malattie epatiche ereditarie, il diabete mellito, l'obesità e il precedente contatto con farmaci o sostanze chimiche epatotossiche e il trattamento prolungato con metotrexato. Altri medicinali epatotossici non devono essere somministrati durante il trattamento con metotrexato se non in caso di assoluta necessità. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici deve essere effettuato un monitoraggio più attento degli enzimi epatici. Deve essere prestata maggiore cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante la terapia con metotrexato, in casi isolati si è sviluppata cirrosi epatica senza alcun aumento delle transaminasi; • La funzione renale deve essere monitorata mediante test sulla funzionalità renale e analisi delle urine (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di danno renale, vi è da aspettarsi un aumento delle concentrazioni sieriche che possono provocare gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad esempio negli anziani), il monitoraggio deve essere effettuato con maggiore frequenza. Ciò vale in particolare quando i prodotti medicinali che influenzano l'eliminazione del metotrexato sono somministrati contemporaneamente, causano danni renali (ad es. medicinali anti-infiammatori non steroidei) o possono potenzialmente portare alla compromissione della formazione del sangue. La disidratazione può anche intensificare la tossicità del metotrexato; • Analisi del sistema respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzione polmonare e, se necessario, test di funzionalità polmonare. La compromissione polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (soprattutto una tosse secca non produttiva) o una polmonite non specifica, che si verificano durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedere l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Può manifestarsi una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia del sangue, e sono stati segnalati decessi. Anche se clinicamente variabile, il paziente tipico con malattia polmonare indotta da metotrexato presenta febbre, tosse, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato a livello del petto visibile ai raggi X, quindi l'infezione deve essere esclusa. Questa lesione può verificarsi a tutti i dosaggi. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi; • Il metotrexato può, a causa del suo effetto sul sistema immunitario, compromettere la risposta dei risultati della vaccinazione e influenzare il risultato dei test immunologici. È necessaria particolare cautela anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un’eventuale attivazione. Durante la terapia con il metotrexato non deve essere vaccinato con vaccini vivi. Possono verificarsi linfomi maligni in pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio, casi in cui la terapia deve essere interrotta. La mancanza di segni di regressione spontanea del linfoma richiede l'inizio della terapia citotossica. La somministrazione concomitante di antagonisti dei folati come trimetoprim/sulfametossazolo ha dimostrato di causare in rari casi una pancitopenia megaloblastica acuta. Dermatiti indotte da radiazioni e scottature possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Lesioni psoriasiche possono esacerbare durante irradiazione UV e contemporanea somministrazione di metotrexato. L’eliminazione di metotrexato è ridotta in pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico). Questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento per la tossicità e una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato. Versamenti pleurici e ascite devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2). Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedere l'interruzione della terapia, altrimenti si possono verificare enterite emorragica e morte da perforazione intestinale.Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato. Il metotrexato deve essere limitato al trattamento della psoriasi grave recalcitrante, tralasciando le forme di psoriasi che non rispondono adeguatamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è stata stabilita dalla biopsia e/o dalla consultazione dermatologica. Encefalopatia/leucoencefalopatia sono state segnalate in pazienti oncologici sottoposti a terapia con il metotrexato e non possono essere escluse nella terapia con metotrexato in indicazioni non oncologiche. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in combinazione con altri farmaci immunosoppressivi. La PML può essere fatale e dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi neurologici. Fertilità e riproduzione Fertilità È stato riportato che metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante la terapia e per un breve periodo di tempo successivo alla cessazione della stessa e che causi compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il periodo della sua somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Teratogenicità - Rischio riproduttivo Negli esseri umani, il metotrexato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Metother. Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "privo di sodio". Popolazione pediatrica L’uso nei bambini di età < 3 anni non è raccomandato poichè per questa popolazione non sono disponibili dati sufficienti di efficacia e sicurezza (vedere paragrafo 4.2).

Alcol, farmaci epatotossici, farmaci ematotossici La probabilità che il metotrexato presenti un effetto epatotossico è aumentata dal regolare consumo di alcol e quando altri farmaci epatotossici vengono assunti contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci epatotossici (ad esempio leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso deve essere effettuato con la somministrazione simultanea di medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). L'incidenza di pancitopenia e di epatotossicità può essere aumentata quando leflunomide è combinata con il metotrexato. Protossido di azoto L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sui folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato. Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi come acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità. Antibiotici orali Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico. Antibiotici Antibiotici, come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, che può comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di metotrexato con contemporanea tossicità ematologica e gastrointestinale. Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche e può essere spostato da altri medicinali legati alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfamidici, difenilidantoine, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e agenti anti-infiammatori acidi, cosa che può portare ad un aumento della tossicità se utilizzati contemporaneamente. Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti anti-infiammatori non steroidei Probenecid, acidi organici deboli, come i diuretici dell'ansa, e pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l'eliminazione del metotrexato e possono essere raggiunte concentrazioni sieriche più elevate inducendo maggiore tossicità ematologica. C'è anche la possibilità di un aumento della tossicità in caso di combinazione di una bassa dose di metotrexato e di medicinali anti-infiammatori non steroidei. Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo In caso di terapia con farmaci che possono avere effetti indesiderati negativi sul midollo osseo (per esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina); deve essere prestata attenzione alla possibilità di una marcata compromissione nel processo di formazione del sangue. Farmaci che causano carenza di folati La somministrazione concomitante di prodotti che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può portare ad un aumento della tossicità del metotrexato. Si consiglia, quindi, particolare attenzione in casi di preesistente carenza di acido folico. I prodotti contenenti acido folico o acido folinico Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato. Altri medicinali antireumatici In generale, non si deve verificare un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando il metotrexato è somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antireumatici (es. composti d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina). Sulfasalazina Sebbene la combinazione di metotrexato e sulfasalazina possa causare un aumento di efficacia del metotrexato e di conseguenza più effetti indesiderati dovuti all’inibizione della sintesi dell'acido folico da sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in rari casi nel corso di diversi studi. Mercaptopurina Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose. Inibitori della pompa protonica La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica come omeprazolo o pantoprazolo può comportare interazioni: la co-somministrazione di metotrexato e omeprazolo ha comportato un prolungamento nell’eliminazione renale di metotrexato. In combinazione con pantoprazolo è stato segnalato un unico caso di eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e brividi. Teofillina Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina, per cui in caso di trattamento concomitante è necessario monitorare i livelli di teofillina. Caffeina o bevande contenenti teofillina Durante la terapia con il metotrexato deve essere evitato un eccessivo consumo di caffeina o di bevande contenenti teofillina (caffè, bevande analcoliche contenenti caffeina, tè nero).

Donne in età fertile/Contraccezione per le donne È assolutamente necessario che durante la terapia con metotrexato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotrexato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile Non è noto se il metotrexato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotrexato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotrexato. Gravidanza Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotrexato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotrexato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotrexato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato. • Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato. Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotrexato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando la somministrazione del metotrexato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Allattamento al seno Il metotrexato viene escreto nel latte materno. Metother (metotrexato) è controindicato durante l’allattamento a causa di possibili reazioni avverse gravi nei neonati allattati (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione. Fertilità Il metotrexato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia.

- Sintomi di sovradosaggio La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema ematopoietico. - Misure di trattamento in caso di sovradosaggio Il calcio folinato è l'antidoto specifico per neutralizzare gli effetti indesiderati tossici del metotrexato. In caso di sovradosaggio accidentale, deve essere somministrata entro un'ora per via endovenosa o intramuscolare una dose di calcio folinato uguale o superiore a quella di metotrexato, continuando la somministrazione fino a quando i livelli sierici di metotrexato diventano inferiori a 10^-7 mol/l. In caso di sovradosaggio grave possono essere richieste idratazione e alcalinizzazione delle urine per evitare la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l'emodialisi standard né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di aumentare l'eliminazione del metotrexato. È stata segnalata un’efficace eliminazione del metotrexato con un’emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi del metotrexato comprendono la soppressione del midollo osseo, la tossicità polmonare, l'epatotossicità, la tossicità renale, la neurotossicità, gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson. Le reazioni avverse osservate più frequentemente (molto comuni) del metotrexato includono disordini gastrointestinali per es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e test anormali di funzionalità epatica, ad es. aumento di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina. Altre reazioni avverse frequenti (comuni) sono leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associate a eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito. Elenco tabulato delle reazioni avverse Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disturbi gastrointestinali. Le seguenti voci sono utilizzate per organizzare gli effetti indesiderati in ordine di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1 / 1.000, < 1/100), raro (≥ 1 / 10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Non comune: faringite; Raro: infezione (inclusa la riattivazione dell’infezione cronica inattiva), sepsi, congiuntivite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Molto raro: ci sono state segnalazioni di singoli casi di linfoma, che, in un certo numero di casi, sono rientrati quando il trattamento con metotrexato è stato interrotto. Secondo un recente studio, non è possibile stabilire che la terapia con il metotrexato aumenti l'incidenza di linfomi. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia; Non comune: pancitopenia; Molto raro: agranulocitosi, gravi casi di depressione midollare, disturbi linfoproliferativi (vedere la “descrizione” sottostante); Non nota: eosinofilia. Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: precipitazione di diabete mellito. Disturbi psichiatrici Non comune: depressione, confusione; Raro: alterazioni dell’umore. Patologie del sistema nervoso Comune: mal di testa, stanchezza, sonnolenza; Non comune: vertigini; Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia/ipoestesia, cambiamenti nel senso del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi; Non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia. Patologie dell'occhio Raro: disturbi visivi; Molto raro: compromissione della visione, retinopatia. Patologie cardiache Raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco. Patologie vascolari Raro: ipotensione, eventi tromboembolici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata ad eosinofilia. Sintomi che indicano un danno polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca non produttiva, dispnea e febbre; Raro: fibrosi polmonare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, mancanza di respiro e asma bronchiale, versamento pleurico;Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare. Patologie gastrointestinali Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale; Comune: ulcere orali, diarrea; Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite; Raro: gengivite; Molto raro: ematemesi, ematorrea, megacolon tossico. Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4) Molto comune: test anormali di funzionalità epatica (aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina); Non comune: cirrosi, fibrosi e degenerazione grassa del fegato, albumina sierica ridotta; Raro: epatite acuta; Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: esantema, eritema, prurito; Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, ulcera della pelle, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria; Raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica; Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), aumentata alterazione della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, foruncolosi, teleangectasie; Non nota: Esfoliazione cutanea / dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi; Raro: frattura da stress; Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie Non comune: infiammazione e ulcerazione della vescica, danno renale, disturbi della minzione; Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici; Non nota: proteinuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: infiammazione e ulcerazione della vagina; Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, alterata mestruazione, perdite vaginali. Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione Raro: febbre, compromissione della cicatrizzazione delle ferite;Molto raro: danni locali (formazione di ascessi sterili, lipodistrofia) al sito di iniezione in seguito alla somministrazione intramuscolare o sottocutanea; Non nota: astenia, necrosi nel sito di iniezione, edema. L'aspetto e il grado di gravità degli effetti indesiderati dipendono dal livello di dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poichè possono verificarsi gravi effetti indesiderati anche a basse dosi, è indispensabile che i pazienti siano controllati dal medico a brevi intervalli periodici. La somministrazione sottocutanea di metotrexato è ben tollerata localmente. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali (quali sensazioni di bruciore, eritema, gonfiore, alterazione del colore, prurito, forte prurito, dolore), che diminuiscono durante la terapia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Linfoma/disturbi linfoproliferativi: sono stati segnalati casi individuali di linfoma e di altri disturbi linfoproliferativi che sono diminuiti in una serie di casi una volta interrotto il trattamento con metotrexato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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