Lynparza compresse rivestite con film – 100 mg compressa rivestita con film uso orale blister (alu/alu) 112 (2×56) compresse

Lynparza 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di olaparib. Lynparza 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di olaparib. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 0,24 mg di sodio per compressa da 100 mg e 0,35 mg di sodio per compressa da 150 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Copovidone Silice colloidale anidra Mannitolo Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Ipromellosa Macrogol 400 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) (solo per le compresse da 150 mg)

Cancro dell’ovaio Lynparza è indicato, in monoterapia, per il: • trattamento di mantenimento di pazienti adulte con cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado avanzato (stadio III e IV secondo FIGO) BRCA1/2-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, che sono in risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino. • trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile del cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primitivo, che sono in risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino. Lynparza in associazione con bevacizumab è indicato per il: • trattamento di mantenimento di pazienti adulte con cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado avanzato (stadi III e IV secondo FIGO), cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, in risposta (completa o parziale) dopo completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino in associazione con bevacizumab e il cui tumore presenti un deficit di ricombinazione omologa (homologous recombination deficiency, HRD), definito dalla presenza di una mutazione BRCA1/2 e/o di instabilità genomica (vedere paragrafo 5.1). Cancro della mammella Lynparza è indicato: • in monoterapia o in associazione con la terapia endocrina per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con cancro della mammella allo stadio iniziale ad alto rischio, HER2-negativo, e con mutazioni nella linea germinale BRCA1/2, precedentemente trattati con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). • in monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella, localmente avanzato o metastatico, HER2-negativo, e con mutazioni nella linea germinale BRCA1/2. I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con un'antraciclina e un taxano nel setting (neo)adiuvante o metastatico, a meno che i pazienti fossero stati non eleggibili per questi trattamenti (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con cancro della mammella e recettore ormonale (HR)-positivo, devono inoltre aver progredito durante o dopo una precedente terapia endocrina o devono essere considerati non eleggibili per la terapia endocrina.Adenocarcinoma del pancreas Lynparza è indicato in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas e con mutazioni nella linea germinale di BRCA1/2 che non hanno avuto una progressione di malattia dopo un minimo di 16 settimane di trattamento a base di platino in un regime chemioterapico di prima linea. Cancro della prostata Lynparza è indicato: • in monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) e con mutazioni nei geni BRCA1/2 (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), in progressione dopo precedente trattamento che includeva un nuovo agente ormonale. • in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento di pazienti adulti con mCRPC in cui la chemioterapia non è clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento durante il trattamento e 1 mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento con Lynparza deve essere avviato e supervisionato da un medico specializzato nell’impiego dei farmaci antitumorali. Selezione dei pazienti Trattamento di mantenimento di prima linea del cancro dell’ovaio avanzato BRCA-mutato: Prima di iniziare la terapia con Lynparza per il trattamento di mantenimento di prima linea del cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado (epithelial ovarian cancer, EOC), cancro della tuba di Falloppio (fallopian tube cancer, FTC) o cancro peritoneale primitivo (primary peritoneal cancer, PPC), le pazienti devono avere conferma di mutazioni deleterie o sospette deleterie germinali e/o somatiche dei geni di suscettibilità al cancro della mammella (BRCA) 1 o 2 utilizzando un metodo di analisi validato. Trattamento di mantenimento del cancro dell’ovaio recidivante platino-sensibile: Non è richiesto il test del BRCA1/2 prima di utilizzare Lynparza in monoterapia per il trattamento di mantenimento di EOC, FTC o PPC recidivanti che sono in risposta completa o parziale alla terapia a base di platino. Trattamento di mantenimento di prima linea del cancro avanzato dell’ovaio HRD-positivo in associazione con bevacizumab: Prima dell’avvio di Lynparza in associazione con bevacizumab per il trattamento di mantenimento di prima linea di EOC, FTC o PPC, è necessario confermare la presenza di una mutazione deleteria o sospetta deleteria BRCA1/2 e/o di instabilità genomica determinata con un test validato (vedere paragrafo 5.1). Trattamento adiuvante del cancro della mammella allo stadio iniziale ad alto rischio con mutazioni nella linea germinale di BRCA Prima di iniziare la terapia con Lynparza per il trattamento adiuvante del cancro della mammella allo stadio iniziale ad alto rischio, HER2-negativo, i pazienti devono avere conferma di una mutazione deleteria o sospetta deleteria di gBRCA1/2 utilizzando un metodo di analisi validato (vedere paragrafo 5.1). Trattamento in monoterapia del cancro della mammella metastatico gBRCA1/2-mutato HER2-negativo: Per i geni di suscettibilità germinale del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico (gBRCA1/2) mutato e con recettore 2 del fattore di crescita epidermico (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)-negativo, i pazienti devono avere conferma di una mutazione deleteria o sospetta deleteria gBRCA1/2 prima di iniziare il trattamento con Lynparza. La valutazione dello stato di mutazione di gBRCA1/2 deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato. I dati che dimostrano l'affidabilità clinica dei test BRCA1/2 nel cancro della mammella non sono attualmente disponibili. Trattamento di mantenimento di prima linea dell’adenocarcinoma del pancreas metastatico gBRCA-mutato: Per il trattamento di mantenimento di prima linea dell’adenocarcinoma del pancreas metastatico con mutazione BRCA1/2 nella linea germinale, i pazienti devono avere la conferma di una mutazione deleteria o sospetta deleteria gBRCA1/2 prima di iniziare il trattamento con Lynparza. La valutazione dello stato di mutazione di gBRCA1/2 deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato. I dati che dimostrano l’affidabilità clinica dei test di BRCA1/2 nell’adenocarcinoma del pancreas non sono attualmente disponibili. Trattamento in monoterapia del cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione BRCA1/2-mutato: Per il cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) BRCA1/2-mutato, è necessario confermare la presenza nei pazienti di una mutazione deleteria o sospetta deleteria BRCA1/2 (utilizzando un campione di tessuto o di sangue) prima dell’avvio del trattamento con Lynparza (vedere paragrafo 5.1). Lo stato mutazionale di BRCA1/2 deve essere accertato da un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato. Trattamento del mCRPC in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone: Non è richiesto alcun test genomico prima di somministrare Lynparza in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento di pazienti con mCRPC. La consulenza genetica per le pazienti testate per le mutazioni dei geni BRCA1/2 deve essere eseguita secondo la normativa locale. Posologia Lynparza è disponibile in compresse da 100 mg e 150 mg. La dose raccomandata di Lynparza in monoterapia o in associazione con bevacizumab per il cancro dell’ovaio o in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il cancro della prostata o con terapia endocrina è 300 mg (due compresse da 150 mg) da assumere due volte al giorno, equivalenti ad una dose giornaliera totale di 600 mg. La compressa da 100 mg è disponibile per la riduzione della dose. Lynparza in monoterapia Le pazienti con recidiva platino-sensibile (platinum-sensitive relapsed, PSR) di cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado, di cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, che sono in risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino devono iniziare il trattamento con Lynparza entro 8 settimane dalla somministrazione dell’ultima dose del regime terapeutico contenente platino. Lynparza in associazione con bevacizumab Quando Lynparza viene utilizzato in associazione con bevacizumab per il trattamento di mantenimento di prima linea del cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primitivo dopo completamento della terapia di prima linea a base di platino in associazione con bevacizumab, la dose di bevacizumab è 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane. Fare riferimento alle informazioni di prodotto complete di bevacizumab (vedere paragrafo 5.1). Lynparza in associazione con terapia endocrina Per la posologia raccomandata, consultare le informazioni complete sul prodotto relative alla terapia endocrina utilizzata in associazione (inibitore dell’aromatasi/antiestrogeno e/o LHRH). Lynparza in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone Quando Lynparza viene somministrato in associazione con abiraterone per il trattamento dei pazienti con mCRPC, la dose di abiraterone è di 1000 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). Abiraterone deve essere somministrato con prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno. Consultare le informazioni di prodotto complete relative ad abiraterone. Durata del trattamento Trattamento di mantenimento di prima linea del cancro dell’ovaio avanzato BRCA mutato: Le pazienti possono continuare il trattamento fino alla progressione radiologica della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 2 anni se non c’è evidenza radiologica della malattia dopo 2 anni di trattamento. Le pazienti con evidenza di malattia ai 2 anni, che secondo l’opinione del medico curante possono ottenere ulteriori benefici dal trattamento continuo, possono essere trattate oltre i 2 anni. Trattamento di mantenimento del cancro dell’ovaio con recidiva platino-sensibile: Per le pazienti con recidiva platino-sensibile di cancro epiteliale dell’ovaio di alto grado, di cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino ad una tossicità inaccettabile. Trattamento di mantenimento di prima linea del cancro dell’ovaio avanzato HRD-positivo in associazione con bevacizumab: Le pazienti possono proseguire il trattamento con Lynparza fino a progressione radiologica della malattia, tossicità inaccettabile o per un massimo di 2 anni se non vi è alcuna evidenza radiologica di malattia dopo 2 anni di trattamento. Le pazienti con evidenza di malattia a 2 anni, che a giudizio del medico curante potrebbero ricevere un ulteriore beneficio dalla prosecuzione del trattamento con Lynparza, possono essere trattate oltre i 2 anni. Fare riferimento alle informazioni di prodotto di bevacizumab per la durata complessiva raccomandata di un massimo di 15 mesi di trattamento, compresi i periodi in associazione con chemioterapia e come mantenimento (vedere paragrafo 5.1). Trattamento adiuvante del cancro della mammella allo stadio iniziale ad alto rischio con mutazioni nella linea germinale BRCA Si raccomanda di trattare i pazienti per un massimo di 1 anno o fino alla recidiva di malattia o a tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi prima. Trattamento in monoterapia del cancro della mammella metastatico gBRCA1/2-mutato HER2-negativo: Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino ad una tossicità inaccettabile. Non esistono dati di efficacia o di sicurezza sul ritrattamento di mantenimento con Lynparza in seguito alla prima o successiva recidiva in pazienti affette da cancro dell’ovaio o sul ritrattamento di pazienti affetti da cancro della mammella (vedere paragrafo 5.1). Trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma del pancreas metastatico gBRCA-mutato: Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a una tossicità inaccettabile. Trattamento in monoterapia del cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione BRCA1/2-mutato: Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a una tossicità inaccettabile. Nei pazienti non castrati chirurgicamente, la castrazione farmacologica con un analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) deve essere proseguita durante il trattamento. Trattamento del mCRPC in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone: Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a una tossicità inaccettabile quando Lynparza viene somministrato in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone. Il trattamento con un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) deve essere continuato durante il trattamento in tutti i pazienti; in alternativa i pazienti devono essere stati precedentemente sottoposti a orchiectomia bilaterale. Consultare le informazioni di prodotto relative ad abiraterone. Non ci sono dati di efficacia e di sicurezza sul ritrattamento con Lynparza nei pazienti con cancro della prostata (vedere paragrafo 5.1). Dose dimenticata Se un paziente dimentica di assumere una dose di Lynparza, deve prendere la dose abituale successiva all’orario previsto. Aggiustamento della dose per reazioni avverse Il trattamento può essere sospeso per gestire le reazioni avverse quali nausea, vomito, diarrea e anemia, e può essere considerata la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.8).La dose raccomandata può essere ridotta a 250 mg (una compressa da 150 mg ed una compressa da 100 mg) due volte al giorno (equivalenti ad una dose giornaliera totale di 500 mg). Se è richiesta un’ulteriore riduzione della dose, è raccomandata una riduzione a 200 mg (due compresse da 100 mg) due volte al giorno (equivalenti ad una dose giornaliera totale di 400 mg). Aggiustamento della dose per co-somministrazione con inibitori del CYP3A L’uso concomitante di inibitori del CYP3A forti o moderati non è raccomandato e devono essere considerati agenti alternativi. Se deve essere co-somministrato un inibitore del CYP3A forte, si raccomanda una riduzione della dose di Lynparza a 100 mg (una compressa da 100 mg) due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 200 mg). Se deve essere co-somministrato un inibitore del CYP3A moderato si raccomanda una riduzione della dose di Lynparza a 150 mg (una compressa da 150 mg) due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 300 mg) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti anziani. Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 mL/min) la dose raccomandata di Lynparza è di 200 mg (due compresse da 100 mg) due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 400 mg) (vedere paragrafo 5.2). Lynparza può essere somministrato nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 mL/min) senza alcun aggiustamento della dose. Lynparza non è raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min) poiché la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in questi pazienti. Lynparza può essere usato nei pazienti con compromissione renale severa soltanto se il beneficio è superiore al potenziale rischio, e il paziente deve essere monitorato attentamente per valutare la funzione renale e rilevare l’eventuale insorgenza di eventi avversi. Compromissione epatica Lynparza può essere somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione Child-Pugh) senza alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Lynparza non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), poiché la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in questi pazienti. Pazienti non caucasici Sono disponibili dati clinici limitati sui pazienti non caucasici. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell’etnia (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lynparza nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Lynparza è per uso orale. Le compresse di Lynparza devono essere inghiottite intere e non devono essere masticate, schiacciate, disciolte o divise. Le compresse di Lynparza possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tossicità ematologica Sono stati segnalati casi di tossicità ematologica in pazienti trattati con Lynparza, fra cui diagnosi cliniche e/o referti di laboratorio di anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia generalmente di entità lieve o moderata (grado 1 o 2 CTCAE). I pazienti non devono iniziare il trattamento con Lynparza finché non si sono ripresi completamente dalla tossicità ematologica indotta da una precedente terapia anticancro (i livelli di emoglobina, piastrine e neutrofili devono essere di grado ≤ 1 CTCAE). Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo al basale, seguito da un monitoraggio mensile per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente ad intervalli regolari per rilevare eventuali alterazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa una forma severa di tossicità ematologica o una dipendenza trasfusionale, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e si devono eseguire test ematologici appropriati. Se i parametri ematici rimangono clinicamente anormali a distanza di 4 settimane dall’interruzione del trattamento con Lynparza, si raccomanda di eseguire un’analisi del midollo osseo e/o un’analisi citogenetica del sangue.Sindrome Mielodisplastica/Leucemia Mieloide Acuta L’incidenza complessiva della sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA) nei pazienti trattati negli studi clinici con Lynparza in monoterapia incluso il follow-up di sopravvivenza a lungo termine, è stata < 1,5%, con un’incidenza più alta in pazienti con recidiva platino sensibile di cancro dell’ovaio BRCAm che hanno ricevuto almeno due precedenti linee di chemioterapia a base di platino e sono state monitorate per 5 anni (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi ha avuto un esito fatale. La durata della terapia con olaparib nei pazienti che hanno sviluppato SMD/LMA variava da < 6 mesi a > 4 anni. Se si sospetta SMD/LMA, il paziente deve essere indirizzato a un ematologo per ulteriori indagini, che includano l'analisi del midollo osseo e il prelievo di sangue per l’analisi citogenetica. Se, a seguito di indagini per tossicità ematologica prolungata, è confermata SMD/LMA, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e il paziente trattato appropriatamente. Eventi tromboembolici venosi Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente eventi di embolia polmonare, si sono verificati in pazienti trattati con Lynparza e non hanno avuto un quadro clinico coerente. È stata osservata un’incidenza maggiore nei pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, che hanno ricevuto anche una terapia di deprivazione androgenica, rispetto alle altre indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.8). Monitorare i pazienti alla ricerca di segni e sintomi clinici di trombosi venosa ed embolia polmonare e trattare secondo le necessità mediche. I pazienti con un'anamnesi precedente di TEV possono essere più a rischio di ripresa della malattia e devono essere monitorati in modo appropriato. Polmonite La polmonite, inclusi eventi ad esito fatale, è stata riportata in < 1,0% dei pazienti trattati con Lynparza negli studi clinici. I casi segnalati di polmonite non presentavano un quadro clinico costante e la loro definizione era complicata dalla presenza di diversi fattori predisponenti (tumore maligno e/o metastasi ai polmoni, pneumopatia sottostante, anamnesi positiva per tabagismo e/o precedente chemioterapia e radioterapia). Se i pazienti manifestano la comparsa di nuovi sintomi respiratori o un peggioramento di sintomi respiratori preesistenti come dispnea, tosse e febbre oppure è stato osservato un anomalo risultato dell’esame radiologico al torace, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e si devono avviare in maniera tempestiva indagini diagnostiche. In caso di conferma di polmonite, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato. Tossicità embrio-fetale In base al suo meccanismo d’azione (inibizione di PARP), Lynparza può causare danni al feto in caso di somministrazione durante la gravidanza. Sulla base di studi non clinici condotti nel ratto, olaparib causa effetti avversi sulla sopravvivenza embrio-fetale e malformazioni fetali importanti in seguito ad esposizioni inferiori a quelle previste alla dose raccomandata nell’uomo di 300 mg due volte al giorno. Gravidanza/contraccezione Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive affidabili prima di iniziare il trattamento con Lynparza, durante la terapia e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Lynparza. Sono raccomandate due forme di contraccezione altamente efficaci e complementari. I pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile in età fertile, devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Lynparza (vedere paragrafo 4.6). Interazioni La co-somministrazione di Lynparza con inibitori forti o moderati del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se un inibitore forte o moderato del CYP3A deve essere co-somministrato, la dose di Lynparza deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La co-somministrazione di Lynparza con induttori forti o moderati del CYP3A non è raccomandata. Nell’eventualità in cui un paziente già in trattamento con Lynparza necessiti di un trattamento con un induttore forte o moderato del CYP3A, il medico prescrittore deve essere consapevole che l’efficacia di Lynparza possa essere sostanzialmente ridotta (vedere paragrafo 4.5). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 100 mg o da 150 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni farmacodinamiche Studi clinici sull’impiego di olaparib in associazione con altri farmaci antitumorali, inclusi agenti che danneggiano il DNA, indicano un potenziamento ed un prolungamento della tossicità mielosoppressiva. La dose raccomandata per la monoterapia con Lynparza non è adatta per l’associazione con medicinali antitumorali mielosoppressivi. L’associazione di olaparib con vaccini o agenti immunosoppressivi non è stata studiata. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela in caso di co-somministrazione di questi medicinali con Lynparza e di monitorare attentamente i pazienti. Interazioni farmacocinetiche Effetto di altri medicinali su olaparib CYP3A4/5 sono gli isoenzimi principalmente responsabili della clearance metabolica di olaparib. Uno studio clinico per valutare l’impatto di itraconazolo, un noto inibitore del CYP3A, ha mostrato che la co-somministrazione con olaparib ha aumentato la C_max media di olaparib del 42% (IC al 90%: 33-52%) e l’AUC media del 170% (IC al 90%: 144-197%). Pertanto, inibitori forti noti (es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati (es. eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) di questo isoenzima non sono raccomandati con Lynparza (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere co-somministrati inibitori forti o moderati del CYP3A, la dose di Lynparza deve essere ridotta. La dose raccomandata di Lynparza può essere ridotta a 100 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 200 mg) con un inibitore forte del CYP3A o a 150 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 300 mg) con un inibitore moderato del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inoltre, non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante la terapia con Lynparza poiché è un inibitore del CYP3A. Uno studio clinico per valutare l’impatto di rifampicina, un noto induttore del CYP3A, ha mostrato che la co-somministrazione con olaparib ha diminuito la C_max media di olaparib del 71% (IC al 90%: 76-67%) e l’AUC media del 87% (IC al 90%: 89-84%). Pertanto, induttori forti noti di questo isoenzima (es. fenitoina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) non sono raccomandati con Lynparza poiché è possibile che l’efficacia di Lynparza possa essere sostanzialmente ridotta. L’intensità dell’effetto di induttori da moderati a forti (es. efavirenz, rifabutina) sull’esposizione ad olaparib non è stata stabilita, pertanto la co-somministrazione di Lynparza con questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Effetto di olaparib su altri medicinali Olaparib inibisce il CYP3A4 in vitro e si prevede che sia un inibitore lieve del CYP3A in vivo. Pertanto, è necessario prestare cautela quando substrati sensibili al CYP3A o substrati con un margine terapeutico ristretto (es. simvastatina, cisapride, ciclosporina, alcaloidi dell’ergotamina, fentanil, pimozide, sirolimus, tacrolimus e quetiapina) sono associati ad olaparib. È raccomandato un appropriato monitoraggio clinico per i pazienti che ricevono substrati CYP3A con un margine terapeutico ristretto in concomitanza con olaparib. L’induzione di CYP1A2, 2B6 e 3A4 è stata evidenziata in vitro, con una induzione del CYP2B6 probabilmente clinicamente rilevante. Il potenziale per olaparib di indurre CYP2C9, CYP2C19 e P-gp non può essere escluso. Pertanto, olaparib in co-somministrazione può ridurre l’esposizione a substrati di questi enzimi metabolici e della proteina di trasporto. L’efficacia di alcuni contraccettivi ormonali può essere ridotta se co-somministrati con olaparib (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6). In vitro, olaparib inibisce la pompa di efflusso P-gp (IC50 = 76mcM), pertanto, non può essere escluso che olaparib possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati della P-gp (es. simvastatina, pravastatina, dabigatran, digossina e colchicina). È raccomandato un monitoraggio clinico appropriato per i pazienti in trattamento concomitante con questi medicinali. In vitro, olaparib ha mostrato di essere un inibitore di BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. Non si può escludere che olaparib possa aumentare l’esposizione a substrati di BCRP (es. metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (es. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statine e valsartan), di OCT1 (es. metformina), OCT2 (es. creatinina sierica), OAT3 (es. furosemide e metotrexato), MATE1 (es. metformina) e MATE2K (es. metformina). In particolare, si deve prestare cautela se olaparib viene somministrato in associazione con qualsiasi statina. Associazione con anastrozolo, letrozolo e tamoxifene È stato condotto uno studio clinico per valutare l’associazione di olaparib con anastrozolo, letrozolo o tamoxifene. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con Lynparza e non devono avere una gravidanza in corso all’inizio del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima del trattamento e deve essere considerato regolarmente un test di gravidanza durante il trattamento. Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive affidabili prima di iniziare la terapia con Lynparza, durante la terapia e per 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Lynparza a meno che sia stata scelta l’astinenza come metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Sono raccomandate due forme di contraccezione altamente efficaci e complementari. Poiché non può essere escluso che olaparib possa ridurre l’esposizione ai substrati del CYP2C9 attraverso induzione enzimatica, l’efficacia di alcuni contraccettivi ormonali può essere ridotta se co-somministrati con olaparib. Pertanto, un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale deve essere considerato durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Per le donne con cancro ormono-dipendente, devono essere considerati due metodi contraccettivi non ormonali. Contraccezione negli uomini Non è noto se olaparib o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile devono usare un profilattico durante la terapia e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Lynparza quando hanno un rapporto sessuale con una donna in gravidanza o con una donna in età fertile. I partner di sesso femminile dei pazienti di sesso maschile devono inoltre usare un metodo contraccettivo altamente efficace, se in età fertile (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di sesso maschile non devono donare il proprio sperma durante la terapia e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Lynparza. Gravidanza Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni seri ed effetti sulla sopravvivenza embrio-fetale nel ratto ad esposizioni sistemiche materne inferiori rispetto a quelle che si hanno nell’uomo a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati relativi all’uso di olaparib in donne in gravidanza, tuttavia, in base al meccanismo d’azione di olaparib, Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzino un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Lynparza. (Vedere il paragrafo precedente “Donne in età fertile/contraccezione nelle donne” per ulteriori informazioni sulla contraccezione e sui test di gravidanza). Allattamento Non sono disponibili studi sugli animali sulla escrezione di olaparib nel latte materno. Non è noto se olaparib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Lynparza è controindicato durante l’allattamento e per 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose, date le proprietà farmacologiche del medicinale (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. In studi condotti sugli animali, non è stato osservato alcun effetto sul concepimento, ma sono stati riscontrati effetti avversi sulla sopravvivenza embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).

È disponibile una esperienza limitata di sovradosaggio con olaparib. In un numero esiguo di pazienti che hanno assunto una dose giornaliera fino a 900 mg di olaparib in compresse per due giorni, non sono state riportate reazioni avverse inattese. I sintomi da sovradosaggio non sono noti e non è previsto alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Lynparza. In caso di sovradosaggio, i medici devono adottare misure generali di supporto e devono attuare un trattamento sintomatico per il paziente.

Riassunto del profilo di sicurezza Lynparza è stato associato a reazioni avverse, solitamente di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2 CTCAE), che non hanno richiesto in genere alcuna interruzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate più frequentemente negli studi clinici in pazienti in monoterapia con Lynparza (≥ 10%), sono state nausea, stanchezza/astenia, anemia, vomito, diarrea, appetito ridotto, cefalea, neutropenia, disgeusia, tosse, leucopenia, capogiri, dispnea e dispepsia. Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 che si sono verificate nel > 2% dei pazienti sono state anemia (15%), neutropenia (5%), stanchezza/astenia (4%), leucopenia (3%) e trombocitopenia (2%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato interruzioni e/o riduzioni della dose in monoterapia sono state anemia (16%), nausea (7%), stanchezza/astenia (6%), neutropenia (6%) e vomito (6%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato l’interruzione permanente del trattamento sono state anemia (1,7%), nausea (0,9%), stanchezza/astenia (0,8%) trombocitopenia (0,7%), neutropenia (0,6%) e vomito (0,5%). Quando Lynparza viene utilizzato in associazione con bevacizumab per il cancro dell’ovaio o in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il cancro della prostata, il profilo di sicurezza è generalmente coerente con quello delle singole terapie. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione e/o alla riduzione del dosaggio di olaparib nel 57% dei pazienti, quando somministrato in associazione con bevacizumab, e hanno portato all’interruzione permanente del trattamento con olaparib/bevacizumab e con placebo/bevacizumab, rispettivamente nel 20% e nel 6% dei pazienti. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all’interruzione e/o riduzione della dose sono state anemia (22%), nausea (10%) e stanchezza/astenia (5%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato l’interruzione permanente del trattamento sono state anemia (3,6%), nausea (3,4%) e stanchezza/astenia (1,5%). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione e/o alla riduzione della dose di olaparib nel 46,9% dei pazienti quando somministrato in associazione con abiraterone e hanno portato all’interruzione permanente del trattamento con olaparib/abiraterone e con placebo/abiraterone rispettivamente nel 16,2% e nell’8,1% dei pazienti. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all’interruzione e/o alla riduzione della dose sono state anemia (15,6%), nausea (3%), affaticamento/astenia (2,6%) e neutropenia (2,1%). La reazione avversa che più frequentemente ha portato all’interruzione permanente del trattamento è stata l’anemia (4,1%). Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza è basato su dati aggregati ottenuti da studi clinici su 4 098 pazienti con tumori solidi, trattati con Lynparza, in monoterapia, alla dose raccomandata. Sono state identificate le seguenti reazioni avverse negli studi clinici condotti in pazienti in monoterapia con Lynparza in cui è nota l’esposizione dei pazienti. Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 in base alla Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) secondo MedDRA e in base al livello di termine preferito (PT) secondo MedDRA. All’interno di ogni SOC, i termini preferiti sono riportati in ordine decrescente di frequenza e di gravità. Le frequenze di insorgenza delle reazioni avverse sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Tabella con elenco delle reazioni avverse

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