Liladros 3 mg/0,02 mg compresse rivestite con film – 3 mg/0,02 mg compresse rivestite con film 1×21 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 48,53 mg di lattosio monoidrato e 0,070 mg di lecitina di soia. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato; Amido di mais; Amido di mais, pregelatinizzato; Macrogol copolimero a innesto di poli (vinil alcool); Magnesio stearato. Rivestimento con film: Poli (vinil alcool); Diossido di titanio (E171); Talco; Macrogol 3350; Lecitina (soia).

Contraccezione orale. La decisione di prescrivere Liladros deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Liladros e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati COC, vedere paragrafi 4.3 e 4.4.

I contraccettivi ormonali combinati non devono essere usati quando sia presente una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Qualora una di queste condizioni si manifesti per la prima volta durante l'utilizzo del contraccettivo ormonale, il prodotto dovrà essere immediatamente sospeso. • Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV): - Tromboembolia venosa - TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]); - Predisposizione ereditaria nota o acquisita alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S; - Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4); - Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). • Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA): - Tromboembolia arteriosa - tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris); - Malattia cerebrovascolare - ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)); - Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante); - Storia di emicrania con sintomi neurologici focali. - Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come: - diabete mellito con sintomi vascolari, - ipertensione severa, - dislipoproteinemia grave. • Grave patologia epatica in atto o in anamnesi fino a che i valori degli esami di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma; • Grave insufficienza renale o insufficienza renale acuta; • Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o in anamnesi;• Neoplasie sostenute da steroidi sessuali accertate o sospette (es. degli organi genitali o del seno); • Perdite ematiche vaginali prive di diagnosi; • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Se è allergico all’arachide o alla soia. È controindicato l’uso concomitante di Liladros e medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir o medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia Come prendere Liladros Le compresse devono essere assunte tutti i giorni circa alla stessa ora, se necessario con un poco di liquido, secondo l'ordine indicato sulla confezione del blister. Una compressa deve essere presa quotidianamente per 21 giorni consecutivi. Ogni successiva confezione verrà iniziata dopo un intervallo di 7 giorni senza compresse, durante il quale di solito si verifica il sanguinamento da sospensione. Questo inizia di norma durante il secondo o terzo giorno dopo l’ultima compressa ed è possibile che non sia cessato prima che venga iniziata la successiva confezione. Come iniziare l'assunzione di Liladros • Nessun uso precedente di un contraccettivo ormonale (durante l'ultimo mese). L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione). • Passaggio da un metodo contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato), anello vaginale o cerotto trans-dermico. La paziente deve iniziare ad assumere Liladros preferibilmente il giorno dopo aver preso l'ultima compressa attiva (l'ultima compressa contenente le sostanze attive) del suo contraccettivo ormonale combinato precedente, ma al più tardi il giorno seguente il normale intervallo libero da trattamento ormonale o con placebo al suo precedente metodo contraccettivo. Qualora sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto trans-dermico, la paziente dovrà cominciare ad usare Liladros preferibilmente il giorno della rimozione, ma al più tardi quando sarebbe avvenuta la successiva applicazione. • Passaggio da un metodo contraccettivo basato unicamente sul progesterone (pillola contenente solo progesterone, iniezione, impianto) o da un dispositivo intrauterino rilasciante progesterone (IUS) La paziente può effettuare il cambiamento dalla pillola contenente solo progesterone in qualsiasi momento (da un impianto o da uno IUS nel giorno stesso della rimozione, da un contraccettivo iniettabile nel giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione) ma in tutti questi casi dovrà essere avvisata di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. • Dopo un aborto avvenuto nel primo trimestre La paziente può iniziare la terapia immediatamente. Nel farlo, non è necessario che adotti misure anticoncezionali aggiuntive. • Dopo aver partorito od aver subito un aborto nel secondo trimestre Le pazienti debbono essere avvisate di iniziare in un periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l'aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, dovrà essere avvisata di usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni. Comunque, se avesse già avuto rapporti sessuali, una gravidanza dovrà essere esclusa prima dell'effettivo inizio dell'uso del contraccettivo ormonale di associazione oppure la paziente dovrà attendere il suo primo ciclo mestruale. Per donne che allattano al seno vedere paragrafo 4.6. Gestione della dimenticanza delle compresse Se il ritardo nell'assunzione della compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione anticoncezionale non viene ridotta. La paziente dovrà prendere la compressa non appena se ne ricorda e prenderà le compresse successive alla solita ora. Se il ritardo nell'assunzione della compressa è superiore alle 12 ore, la protezione anticoncezionale potrà risultare ridotta. Il comportamento da adottare nel caso della dimenticanza delle compresse può seguire le seguenti due regole fondamentali: 1. l'assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni; 2. un'assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni è richiesta per ottenere una soppressione adeguata dell'asse ipotalamico-ipofisario-ovarico. In accordo con quanto sopra, nella pratica giornaliera si può consigliare quanto segue: • Settimana 1 La paziente prenderà l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. In aggiunta, dovrà usare un metodo di barriera come il profilattico per i seguenti 7 giorni. Se c'è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, la possibilità di una gravidanza dovrà essere presa in considerazione. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine all’intervallo senza compressa, tanto maggiore è il rischio di gravidanza. • Settimana 2 La paziente prenderà l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. A condizione che la paziente abbia assunto le sue compresse correttamente nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. Comunque, se si fosse dimenticata di più di una compressa, sarà necessario consigliarla di adottare delle precauzioni aggiuntive per 7 giorni. • Settimana 3 Il rischio di ridotta affidabilità è prossimo a causa dell'imminente intervallo di 7 giorni senza compresse. Comunque, modificando il programma di assunzione delle compresse, la riduzione della protezione contraccettiva può essere ancora prevenuta. Pertanto, attenendosi a una delle due opzioni che seguono non è necessario ricorrere a precauzioni contraccettive supplementari, purché la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata. Se così non fosse, dovrà seguire la prima di queste due opzioni e adottare ulteriori precauzioni anche per i successivi 7 giorni. 1. La paziente dovrà prendere l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. La successiva confezione blister dovrà essere iniziata non appena termina quella in uso, cioè senza intervallo tra le confezioni. È improbabile che la paziente abbia una mestruazione da sospensione prima del completamento della seconda confezione, ma potrebbe accusare la comparsa di qualche macchia di sangue (spotting) o di sanguinamento da perdita di controllo nei giorni di assunzione delle compresse; 2. È anche possibile consigliare alla paziente di sospendere l'assunzione delle compresse dell'attuale confezione blister. Essa dovrà poi avere un intervallo senza compresse fino a 7 giorni, compresi i giorni in cui si è dimenticata delle compresse, e in seguito dovrà continuare con la successiva confezione blister. Se la paziente ha saltato delle compresse e successivamente non accusa sanguinamento da sospensione durante il primo intervallo senza compresse la possibilità di una gravidanza dovrà essere presa in considerazione. Avvertenze in caso di disturbi gastro-intestinali In caso di disturbi gastro-intestinali gravi (es. vomito o diarrea), l'assorbimento potrebbe non essere completo e dovranno essere adottate misure anticoncezionali aggiuntive. Se il vomito si manifesta entro 3-4 ore dopo l'assunzione di una compressa attiva, una nuova compressa (sostituzione) dovrà essere presa il prima possibile. La nuova compressa dovrebbe essere ingerita se possibile entro 12 ore dal consueto momento dell'assunzione del farmaco. Se sono trascorse più di 12 ore, risulta applicabile l'avvertenza riguardante le compresse dimenticate, così come comunicata nel paragrafo 4.2 “Gestione della dimenticanza delle compresse”. Se la paziente non desidera cambiare il suo normale programma di assunzione delle compresse, dovrà prendere la/le compressa/e extra da un'altra confezione blister. Come rimandare un sanguinamento da sospensione Per ritardare una mestruazione la paziente dovrà continuare con un'altra confezione blister di Liladros evitando l’intervallo senza compresse. Questa estensione può essere protratta a piacere fino all'utilizzazione completa della seconda confezione. Durante l’estensione la paziente potrà accusare sanguinamento da perdita di controllo o la comparsa di macchie di sangue (spotting). La regolare assunzione di Liladros verrà poi ripresa dopo il consueto intervallo di 7 giorni senza compresse. Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana diverso da quello a cui la paziente è abituata secondo il suo attuale programma, le si può consigliare di accorciare il suo imminente intervallo senza compresse di quanti giorni desidera. Più breve sarà l'intervallo, più alta la probabilità che essa non abbia un sanguinamento da sospensione ma che invece accusi sanguinamento da perdita di controllo e la comparsa di macchie di sangue (spotting) durante la confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione). Modo di somministrazione Uso orale.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Liladros deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, deve essere consigliato alla donna di rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Liladros debba essere interrotto. In caso di TEV o TEA sospetta o accertata, l’uso del contraccettivo ormonale combinato deve essere interrotto. Nel caso in cui venga iniziata una terapia anticoagulante, deve essere intrapresa un’adeguata contraccezione alternativa a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine).• Disturbi di circolazione Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L'uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (VTE) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Liladros può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Liladros, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è più alto nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima ¹ che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6² donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. ¹ Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel. ² Punto medio dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Liladros è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto tra benefici e rischi è considerato negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio per TEV

Nota: Bisogna consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dei farmaci concomitanti per identificare eventuali interazioni. Interazioni farmacodinamiche L’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, o glecaprevir/pibrentasvir può aumentare il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Liladros devono passare a un metodo di contraccezione alternativo (ad es. contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Liladros può essere ripreso 2 settimane dopo la conclusione del trattamento con questo regime di associazione. Interazioni farmacocinetiche • Effetto di altri medicinali su Liladros Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali che possono determinare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare a sanguinamento da perdita di controllo e/o fallimento del contraccettivo. Gestione L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo pochi giorni di trattamento. Generalmente la massima induzione enzimatica si osserva entro poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane. Trattamento a breve termine Le donne in trattamento con farmaci che causano induzione enzimatica devono utilizzare temporaneamente un metodo barriera o un altro metodo di contraccezione in aggiunta al contraccettivo ormonale combinato. Il metodo barriera deve essere usato durante tutto il periodo di terapia concomitante e per i 28 giorni successivi alla sua sospensione. Se la terapia prosegue oltre la fine delle compresse nella confezione del contraccettivo ormonale combinato, si deve iniziare immediatamente la confezione successiva del contraccettivo ormonale combinato senza il consueto intervallo senza compresse. Trattamento a lungo termine Nelle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che causano induzione degli enzimi epatici, si raccomanda un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Le seguenti interazioni sono state segnalate in letteratura. Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi ormonali combinati (ridotta efficacia dei contraccettivi ormonali combinati dovuta a induzione enzimatica) ad es. Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i medicinali anti-HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi ormonali combinati: In caso di somministrazione con contraccettivi ormonali combinati, molte associazioni di inibitori della proteasi dell’HIV e degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, incluse le associazioni con gli inibitori dell’HCV, possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno e dei progestinici. In alcuni casi l’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante. Pertanto, per identificare le potenziali interazioni, devono essere consultate le informazioni relative alla prescrizione di medicinali per l’HIV/HCV in concomitanza e qualsiasi raccomandazione correlata. In casi di dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo. Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi ormonali combinati (inibitori enzimatici): La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici resta sconosciuta. La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico, o di entrambi. In uno studio a dosi multiple con un’associazione di drospirenone (3 mg/die)/etinilestradiolo (0,02 mg/die), la somministrazione concomitante del potente inibitore di CYP3A4 ketoconazolo per 10 giorni ha aumentato l’AUC(0-24h) di drospirenone ed etinilestradiolo rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte. Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo. - Effetti di Liladros su altri medicinali I contraccettivi ormonali combinati possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Conseguentemente, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina). Sulla base di studi d’interazione in vivo su volontari di sesso femminile che usavano omeprazolo, simvastatina o midazolam come substrati indice, è improbabile che drospirenone alla dose di 3 mg abbia un’interazione clinicamente rilevante con il metabolismo mediato dal citocromo P450 di altri principi attivi. Dati clinici suggeriscono che etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati di CYP1A2 che portano a un aumento debole (ad es. per teofillina) o moderato (ad es. per tizanidina) della loro concentrazione plasmatica. • Altre forme d’interazione Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone ed ACE-inibitori o FANS non ha mostrato un effetto significativo sul potassio sierico. Ciò nonostante, l’uso concomitante di Liladros con antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere misurato durante il primo ciclo di terapia. Vedere anche paragrafo 4.4. Esami di laboratorio L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra cui i parametri biochimici del fegato, della tiroide e della funzione renale e surrenale, i livelli plasmatici di proteine (con funzioni di trasporto), quali la globulina a cui si legano i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i valori normali di riferimento. Drospirenone determina un aumento dell’attività della renina, nonché dell’aldosterone, nel plasma, grazie alla sua modesta attività antimineralcorticoide.

Gravidanza Liladros non è raccomandato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Liladros, il preparato deve essere sospeso immediatamente. Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano fatto uso di un contraccettivo combinato prima della gravidanza e neanche un effetto teratogeno quando il contraccettivo ormonale combinato era stato assunto inavvertitamente durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base ai dati negli animali, non è possibile escludere che si verifichino effetti indesiderati dovuti all’attività ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza in generale con i contraccettivi ormonali combinati durante la gravidanza non documenta che tali effetti avversi effettivamente si verifichino nell’uomo. I dati disponibili riguardanti l’uso di drospirenone/etinilestradiolo sono troppo limitati per permettere di giungere a conclusioni sugli effetti negativi di Liladros sulla gravidanza, nonché sulla salute del feto o del neonato. Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici pertinenti. Il maggior rischio di tromboembolia venosa nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Liladros (vedere paragrafo 4.2. e 4.4). Allattamento L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi ormonali combinati dato che possono ridurre la quantità del latte materno ed alterarne la composizione. Pertanto, l’uso dei contraccettivi ormonali non è generalmente raccomandato finché la madre che allatta non ha completamente svezzato il bambino. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti con il latte materno durante l’uso dei contraccettivi ormonali combinati. Queste quantità possono avere un effetto sul bambino.

Non vi è stata ancora alcuna esperienza con sovradosaggi di Liladros. In base all’esperienza in generale con contraccettivi orali di associazione, i sintomi che potrebbero manifestarsi in questo caso sono nausea, vomito ed emorragia da sospensione. L’emorragia da sospensione può manifestarsi in ragazze prima del loro menarca se assumono accidentalmente il medicinale. Non vi sono antidoti ed il trattamento successivo deve essere sintomatico.

Per gravi effetti indesiderati in donne che assumono contraccettivi ormonali combinati vedere paragrafo 4.4. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l’uso di Liladros: La tabella sottostante riporta le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA (MedDRA SOCs) Le frequenze si basano sui dati dagli studi clinici.

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