Levodopa/carbidopa/entacapone mylan compresse rivestite con film – 100 mg/25 mg/200 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in flacone hdpe

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa anidro (equivalente a 13,5 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di levodopa, 18,75 mg di carbidopa anidro (equivalente a 20,24 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa anidro (equivalente a 27 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di levodopa, 31,25 mg di carbidopa anidro (equivalente a 33,74 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa anidro (equivalente a 40,48 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Ogni compressa rivestita con film contiene 175 mg di levodopa, 43,75 mg di carbidopa anidro (equivalente a 47,23 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa anidro (equivalente a 54 mg di Carbidopa monoidrato) e 200 mg di entacapone. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 50 mg di levodopa/12,5 mg di carbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 112 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 75 mg di levodopa/18,75 mg di carbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 124 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 100 mg di levodopa/25 mg dicarbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 139 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 125 mg di levodopa/31,25 mg di carbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 152 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 150 mg di levodopa/37,5 mg di carbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 166 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 175 mg di levodopa/43,75 mg di carbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 180 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 200 mg di levodopa/50 mg di carbidopa anidro/200 mg di entacapone contiene 194 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Cellulosa microcristallina (E460) Poloxamer 188 Idrossipropilcellulosa (E463) Lattosio monoidrato Rivestimento: 50mg/12,5mg/200mg; 100mg/25mg/200mg; 150mg/37,5mg/200mg: Ipromellosa (tipo 2910) Titanio diossido (E171) Glicerolo (E422) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Magnesio stearato (E470b) Polisorbato 80 (E433) Idrossipropilcellulosa (E463) 75mg/18,75mg/200mg; 125mg/31,25mg/200mg; 175mg/43,75mg/200mg: Ipromellosa (tipo 2910) Titanio diossido (E171) Glicerolo (E422) Ossido di Ferro rosso (E172) Magnesio stearato (E470b) Polisorbato 80 (E433) Idrossipropilcellulosa (E463) 200mg/50mg/200mg Ipromellosa (tipo2910) Titanio diossido (E171) Glicerolo (E422) Ossido di ferro rosso (E172) Magnesio stearato (E470b) Polisorbato 80 (E433) Idrossipropilcellulosa (E463)

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Compromissione epatica grave. - Glaucoma ad angolo chiuso. - Feocromocitoma. - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina). - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5). - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.

Posologia La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone). I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a 70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza con una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima giornaliera raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi il dosaggio massimo è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan da 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, e 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno. In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone. Come trasferire i pazienti in trattamento con preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa obenserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan a. Ai pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base dilevodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan possono essere somministrate direttamente le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che assume una compressa da 50 mg/12,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può assumere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan50 mg/12,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone. b. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (o 75 mg/18,75 mg/200 mg o100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg o 150 mg/37,5 mg/200 mg o175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere regolato in modo da corrispondere il più possibile alla dose giornaliera complessiva di levodopa in corso d’uso. c. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan il mattino successivo. La dose iniziale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore. Come attuare il passaggio dei pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan non è raccomandato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa, se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan. Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente. Aggiustamento della dose durante il trattamento Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, deve essere preso in considerazione un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio alternativo di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan, nei limiti delle dosi raccomandate. Quando viene richiesta una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando così l’intervallo tra le dosi, o riducendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan ad una somministrazione. In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan e di altri medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima. Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson, specie la levodopa, per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani. Popolazione pediatrica : La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani : Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan per i pazienti anziani. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica : Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di funzionalità epatica gravemente compromessa, vedere paragrafo 4.3. Pazienti con danno renale : Il danno renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere somministrata con cautela nei pazienti con danno renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C; Solo per il prodotto in confezione blister: Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dall’umidità. Solo per i flaconi: Conservare nella confezione originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il prodotto dall’umidità.

- Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci. - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con cardiopatie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, storia di ulcera peptica o di convulsioni. - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare; è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca in modo particolare durante il primo periodo di aggiustamento della dose. - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela. - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D₂, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi. - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan con prudenza, purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni dei valori della pressione intraoculare. - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica. - Entacapone in combinazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson, pertanto si richiede cautela durante la guida o l’utilizzo di macchinari (vedere il paragrafo 4.7). - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultate più comuni nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es.bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan viene sostituito per un paziente non in corso di trattamento con entacapone. - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (SNM). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La SNM, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli sierici di creatinfosfochinasi. In singoli casi, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della SNM. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi sierica. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di SNM né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio di entacapone, sono stati riportati casi isolati di SNM, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti. Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa. - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan può essere ripreso con la medesima dose giornaliera non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per via orale. - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan si raccomanda un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale. - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare una potenziale perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione la possibilità di instaurare una terapia medica appropriata e procedere con eventuali indagini. - I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan, possono verificarsi sintomi comportamentali da disturbo del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento. - La sindrome da disregolazione della dopamina (DDS) è un disturbo che crea dipendenza che porta ad un eccessivo uso del prodotto osservato in alcuni pazienti trattati con carbidopa/levodopa. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e chi si prende cura di loro deve essere avvisato dei potenziali rischi di sviluppare DDS (vedere anche paragrafo 4.8). - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica. - La combinazione di levodopa/carbidopa può indurre risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può causare risultati falsi negativi per la glicosuria. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan contiene lattosio e sodio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan. L’entacapone, in dosi elevate, può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state indagate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC, non evidenziandosi alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan, la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg. È necessario prestare particolare cautela in caso di somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa. Antipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antipertensivo. Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxinae medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono usati in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Altri principi attivi: Gli antagonisti dei recettori dopaminergici (ad es. alcuni agenti antipsicotici eantiemetici), la fenitoina e la papaverina possono ridurre l’effetto terapeutico della levodopa. I pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica. A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [IC₉₀11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [IC₉₀ 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan. Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan può essere compromesso in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico. Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2-3 ore (vedere paragrafo 4.8). Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Sulla base di studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Analogamente, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto. Allattamento La levodopa viene escreta nel latte materno umano. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi negli animali carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se essi siano escreti anche nel latte umano. La sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati non è nota. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan. Fertilità In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservatereazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.

I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano rispettivamente di almeno 10.000 mg e 40.000 mg. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stokes, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con levodopa/carbidopa/entacaponeè simile al sovradosaggio acuto da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace nell’invertire l’azione di levodopa/carbidopa/entacapone. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, con il ricorso immediato ad una lavanda gastrica e alla somministrazione di dosi ripetute di carbone. Queste misure possono accelerare l’eliminazione dell’entacapone, in particolare riducendo il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, adottando eventualmente idonee misure di supporto. Deve essere instaurato uncontrollo ECG ed il paziente deve essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a levodopa/carbidopa/entacapone. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.

a. Sintesi del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/carbidopa/entacapone sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano rispettivamente nel 15% e nel 12% dei pazienti; dolori muscolari, muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione marrone-rossastra innocua delle urine (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei pazienti. Eventi avversi gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono stati osservati negli studi clinici con levodopa/carbidopa/entacapone o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con levodopa/carbidopa/entacapone può verificarsi epatite grave, principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna, sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso. b. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte sia dall’insieme dei dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con levodopa/carbidopa/entacapone o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC e 1420 pazienti trattati con placebo in associazione con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato di entacapone e levodopa/inibitori della DDC. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia Non comune: Trombocitopena Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito* Disturbi psichiatrici Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, agitazione* Non nota: Comportamento suicidario, sindrome da disregolazione di dopamina Patologie del sistema nervoso Molto comune: Discinesia* Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es. bradicinesia)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, compromissione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea Non nota: Sindrome neurolettica maligna* Patologie dell'occhio Comune: Visione offuscata Patologie cardiache Comune: Eventi cardio-ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo cardiaco Non comune: Infarto del miocardio** Patologie vascolari Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emorragia gastrointestinale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune: Diarrea*, nausea* Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominale*, secchezza della bocca* Non comune: Colite*, disfagia Patologie epatobiliari Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica* Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Rash*, iperidrosi Non comune: Alterazioni cromatiche diverse da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)* Raro: Angioedema Non nota: Orticaria* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Dolori muscolari, muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Spasmi muscolari, artralgia Non nota: Rabdomiolisi* Patologie renali e urinarie: Molto comune: Cromaturia* Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento Non comune: Malessere *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza nella frequenza di almeno l'1% emersa dai dati degli studi clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c. **I tassi di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi cardio-ischemici (rispettivamente lo 0,43% e l’1,54%,) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che hanno coinvolto 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone. c. Descrizione di reazioni avverse particolari Le reazioni avverse principalmente attribuibili a entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone rispetto a levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella Tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione marrone-rossastra delle urine. Talvolta, entacapone può anche determinare una decolorazione per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella Tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore frequenza (differenza nella frequenza di almeno l'1%) osservata nei dati degli studi clinici con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone. Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia a base di levodopa/carbidopa. Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa, incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Mylan, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4). La sindrome da disregolazione della dopamina è un disturbo che crea dipendenza in alcuni pazienti trattati con carbidopa/levodopa. I pazienti affetti mostrano un comportamento compulsivo di misuso del farmaco dopaminergico al di sopra delle dosi adeguate per il controllo dei sintomi motori, che possono in alcuni casi portare a discinesie gravi (vedere anche paragrafo 4.4). Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.

044193124