Leponex 100 mg compresse – 100 mg compresse 28 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene anche 192,0 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Magnesio stearato, Silice colloidale anidra, Povidone (K 30), Talco, Amido di mais, Lattosio monoidrato.

Schizofrenia resistente al trattamento Il trattamento con Leponex è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson Il trattamento con Leponex è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici; - Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia); - Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex; - Leponex non deve essere somministrato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere evitato; - Alterazione della funzione midollare; - Epilessia non controllata; - Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose; - Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa; - Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite); - Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica; - Ileo paralitico.

Posologia Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili con questo dosaggio, sono disponibili anche altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L’inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato a pazienti con conta leucocitaria ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) del range di normalità. La dose deve essere modificata in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia antipsicotica a Leponex In generale si raccomanda di non somministrare Leponex in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipsicotico può essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilità di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia In caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard Terapia iniziale La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose può essere poi aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Intervallo terapeutico La dose media efficace è generalmente compresa tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si può tentare un cauto aumento del dosaggio con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die. L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento. Dose di mantenimento Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può tentare ancora un aumento del dosaggio di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra). Interruzione della terapia Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono assumere Leponex con cautela e l’assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di Leponex in bambini o adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Modo di somministrazione Leponex è somministrato oralmente.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Leponex può causare agranulocitosi. Pertanto è indicato esclusivamente per pazienti: • affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) • con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x109/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x109/l)), e • nei quali la conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con Leponex (vedere paragrafo 4.4). Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. A ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Leponex deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite La clozapina è associata a un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. Il rischio che si verifichi miocardite è più frequente nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito a un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Agranulocitosi Leponex può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l’uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: • a pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l), e • a pazienti in cui la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione della somministrazione di Leponex. Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³ (3,0x109/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm³ (1,5x109/l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con Leponex, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e i loro “caregivers” (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia al medico di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con Leponex devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con Leponex solo con il consenso dell’ematologo. Monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) La conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con Leponex, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) e valore dei granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)) ricevano Leponex. Dopo l’inizio del trattamento con Leponex una regolare conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate e monitorate settimanalmente durante le prime 18 settimane, e successivamente a intervalli di almeno 4 settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili”). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili Qualora, durante il trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) e 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili tra 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) e 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l) e 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l) o non raggiungano valori più alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente sospeso. La conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Leponex dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo la sospensione della terapia con Leponex, è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1

Controindicazioni per l’uso concomitante di Leponex con altri farmaci Sostanze note perché potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Leponex (vedere paragrafo 4.3). Leponex non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poiché si può potenziare l’effetto sedativo. Precauzioni (incluso l’aggiustamento delle dosi) Leponex può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con Leponex in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Leponex può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa-adrenergica, e invertire (effetto paradosso) l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza è necessario modificare la dose di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze induttrici dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori di CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altre interazioni La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1_C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra Leponex e altri medicinali è riportato nella Tabella 2. La lista non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni più frequenti tra Leponex e altri medicinali

Gravidanza Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Leponex) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponex non devono quindi allattare. Fertilità I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità nell’uomo non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a Leponex può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Si raccomanda pertanto l’uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in età fertile.

I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l’esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a Leponex, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, vista offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per Leponex. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. La dialisi peritoneale e l’emodialisi non si sono rivelate efficaci. Trattamento sintomatico sotto monitoraggio continuo della funzione cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione in quanto esiste la possibilità di un effetto paradosso dell’adrenalina. È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilità di insorgenza di reazioni tardive.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), a causa della quale l’uso del farmaco è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere cosciente di altre reazioni avverse, rare ma serie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico: La comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con Leponex. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). In Tabella 3 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con Leponex. Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi¹

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