Leflunomide zentiva 20 mg compresse rivestite con film – 20 mg compressa rivestita con film 30 compresse

Ogni compressa contiene 20 mg di leflunomide. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 72 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo delle compresse: Amido di mais Povidone (E1201) Crospovidone (E1202) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E470b) Lattosio monoidrato Rivestimento: Talco (E553) Idrossipropilmetilcellulosa (E464) Titanio biossido (E171) Macrogol 8000 Ossido ferrico giallo (E172)

La leflunomide è indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da: • artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug), • artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un’attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.

• Ipersensibilità (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con insufficienza epatica. • Pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio AIDS). • Pazienti con funzionalità midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall’artrite reumatoide o dall’artrite psoriasica. • Pazienti con infezioni gravi, (vedere paragrafo 4.4). • Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perché in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche. • Pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica. • Donne in gravidanza o donne in età feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza è controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/l (vedere paragrafo 4.6). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza. • Donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da specialisti esperti nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica. Alanina aminotransferasi (ALT) o glutammico piruvico transaminasi sierica (SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza: • prima dell’inizio della terapia con leflunomide, • ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e • successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.4). Posologia • Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide viene di solito iniziata con dose di carico di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. Evitare di somministrare la dose di carico può diminuire il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.1). La dose di mantenimento raccomandata va da 10 a 20 mg una volta al giorno in funzione della gravità (attività) della malattia. • Artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorni per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg di leflunomide una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). Normalmente l’effetto terapeutico si manifesta dopo 4-6 settimane di trattamento e può ulteriormente incrementare entro 4-6 mesi. Non è previsto alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Popolazione pediatrica Leflunomide Zentiva non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni poichè l’efficacia e la sicurezza nell’artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Le compresse di Leflunomide Zentiva sono per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere con sufficiente quantità di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non è influenzato dall’assunzione di cibo.

Blister: conservare nella confezione originale. Flacone: tenere il flacone ben chiuso.

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) non è consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout. Tale procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario. Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6. Reazioni epatiche Rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite. I livelli di ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose di Leflunomide Zentiva da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l’aumento dei livelli di ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l’aumento è maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati. Data la possibilità di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall’assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide. Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Zentiva è controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ematologiche Unitamente ai livelli di ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell’attività del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Leflunomide Zentiva e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di Leflunomide Zentiva. Associazione con altri trattamenti L’uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l’oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l’azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del TNF-alfa non è stato ancora adeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato -vedere paragrafo 4.5). Non si conosce il rischio associato ad una terapia in associazione, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), l’associazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexato) non è consigliabile. La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata, poiché leflunomide è il composto precursore di teriflunomide. Passaggio ad altre terapie Poiché la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout (vedere sotto) può aumentare la possibilità di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioè interazioni cinetiche, tossicità d’organo). Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l’inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. Reazioni cutanee In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi Leflunomide Zentiva ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall’organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3). Dopo l’uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione in relazione alla malattia e all’anamnesi del paziente. Infezioni È noto che i medicinali immunosoppressivi - come leflunomide - possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Possono manifestarsi infezioni più gravi in natura e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con leflunomide e l’attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del prodotto come descritto sotto. Sono stati riportati rari casi di Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) in pazienti che assumono leflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori. Prima di iniziare il trattamento, in accordo alle raccomandazioni locali, bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva (“latente”) in tutti i pazienti. Ciò può includere l’anamnesi, un possibile precedente contatto con la tubercolosi e/o uno screening appropriato come radiografia polmonare, test della tubercolina e/o il saggio del rilascio di interferone-gamma, se opportuno. Bisogna ricordare ai prescrittori il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, specialmente nei pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi. I pazienti con precedenti di tubercolosi devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione dell’infezione. Reazioni respiratorie Malattia interstiziale polmonare nonché rari casi di ipertensione polmonare sono stati riferiti durante il trattamento con leflunomide (vedere paragrafo 4.8). Il rischio che queste reazioni si verifichino può aumentare in soggetti con un’anamnesi di malattia interstiziale polmonare. La malattia interstiziale polmonare è una patologia potenzialmente fatale, che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. La presenza di sintomi polmonari come tosse e dispnea può giustificare, se del caso, l’interruzione della terapia e l’avvio di ulteriori indagini. Neuropatia periferica In pazienti che ricevono leflunomide sono stati segnalati casi di neuropatia periferica. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione di leflunomide. Tuttavia c’è stata un’ampia variabilità nel decorso clinico, cioè in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che riceve leflunomide sviluppa neuropatia periferica, considerare l’interruzione della terapia di leflunomide ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4). Colite Colite, inclusa colite microscopica, è stata segnalata in pazienti trattati con leflunomide. Nei pazienti in trattamento con leflunomide che presentino diarrea cronica inspiegabile devono essere eseguite le procedure diagnostiche appropriate. Pressione arteriosa La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente. Procreazione (raccomandazioni per gli uomini) I pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibile tossicità fetale maschio-mediata. Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile. Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l’assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni. Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso. Procedura di washout Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio. Lattosio Leflunomide Zentiva contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco. Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all’albumina.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In caso di recente o contemporaneo uso di prodotti medicinali epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide è seguito dal trattamento con tali prodotti medicinali senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l’associazione con altri trattamenti, vedere paragrafo 4.4), può aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto, si raccomanda un più stretto monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. Metotrexato In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) è stata associata a quella di metotrexato (1025 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici è risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l’assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l’assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexato (10-25 mg/settimana). Vaccinazioni Non sono disponibli dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide quando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto Leflunomide Zentiva. Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere oltre) con A771726 è stata osservata un’interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell’International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi può essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Effetto di altri prodotti medicinali su leflunomide: Colestiramina o carbone attivo Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche paragrafo 5). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell’interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibitori e induttori del CYP450 Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo sull’eventuale interazione con leflunomide e cimetidina (sostanza che inibisce debolmente e in modo non specifico il citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato assenza di impatto significativo all’esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell’area sotto la curva (AUC). Non è ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto. Effetto di leflunomide su altri prodotti medicinali: Contraccettivi orali In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. È stata osservata con A771726 un’interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali (vedere sotto). Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiché non è possibile escludere interazioni farmacofarmaco similari per leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni: Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in conomitanza prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiché possono avere un’esposizione maggiore. Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2) Dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C_max e AUC medie di caffeina (substrato del CYP1A2) del 18% e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiché questo può determinare una riduzione dell’efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3 (Organic Anion Transporter 3) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell’OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto sui substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o OATP1B1/B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 and B3) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c’è stato nessun apparente impatto di questo aumento nell’esposizione plasmatica della rosuvastatina sull’attività dell’HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati dei BCRP (per esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e degli OATP, specialmente gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (per esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrssato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di un’eccessiva esposizione ai prodotti medicinali e si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di questi prodotti medicinali. Effetto sui contraccettivi orali (etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,15 mg) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC0-24 medie di etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e nelle C_max e AUC0-24 di levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) in seguito a dosi ripetute di A771726. Sebbene per questa interazione non sia previsto un impatto negativo sull’efficacia dei contraccetivi orali, si deve valutare il tipo di trattamento contraccettivo orale. Effetto sul warfarin (substrato del CYP2C9) Dosi ripetute di A771726 non hanno nessun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che A771726 non è né un inibitore né un induttore del CYP2C9. Tuttavia è stata osservata una diminuzione del 25% del picco dell’INR (International Normalised Ratio) quando A771726 è stato somministrato contemporaneamente a warfarin, rispetto a warfarin da solo. Quindi nel caso in cui warfarin sia somministrato in concomitanza si raccomanda un attento follow-up e monitoraggio dell’INR.

Gravidanza Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Leflunomide Zentiva è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere sotto “Periodo di attesa”) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere sotto “periodo di washout” abbreviato). La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con questa situazione. È possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta più oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) divenute inavvertitamente gravide durante il trattamento con leflunomide, assunto per non più di tre settimane dopo il concepimento e che attuarono la procedura di eliminazione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto a entrambi i gruppi di confronto (4,2% nel gruppo con la malattia [n=108] e 4,2% nelle volontarie sane [n=78]). In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione può diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall’interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno è prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell’Autorizzazione all‘Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Procedura di washout Dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide: • devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni, • in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l’interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potrà raccomandare l’adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l’assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l’uso di metodi alternativi di contraccezione. Allattamento Studi condotti nell’animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide. Fertilità I risultati di studi sulla fertilità animale non hanno mostrato nessun effetto sulla fertilità maschile e femminile, ma in studi di tossicità con dosi ripetute sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3).

Sintomi Sono stati riportati casi di overdose cronica in pazienti che prendevano Leflunomide Zentiva a dosi giornaliere fino a cinque volte la dose giornaliera raccomandata e sono stati riportati casi di overdose acuta negli adulti e nei bambini. Non sono stati riportati eventi avversi nella maggior parte dei casi di overdose segnalati. Gli eventi avversi compatibili con il profilo di sicurezza di leflunomide sono stati: dolore addominale, nausea, diarrea, enzimi epatici elevati, anemia, leucopenia, prurito e rash.Trattamento Nel caso di un sovradosaggio o tossicità, si raccomanda l’uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l’eliminazione del farmaco. La somministrazione orale di colestiramina a tre volontari sani alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49% al 65% in 48 ore. È stato dimostrato che il carbone attivo (polvere in sospensione), somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore, per 24 ore), è in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di A771726, il metabolita attivo della leflunomide, del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore. Se clinicamente necessario, queste procedure di washout possono essere ripetute. Studi sia con le emodialisi che con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non è dializzabile.

Riassunto del profilo di sicurezza Di norma, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (≥1/100 - <1/10) con leflunomide sono: modesto aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca, tenosinovite, incremento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia, reazioni allergiche lievi ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Classificazione dei valori di frequenza attesi: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che può essere fatale. Come altri agenti potenziali immunosoppressori, leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere anche paragrafo 4.4). Pertanto, l’incidenza globale delle infezioni può aumentare (in particolare di riniti, bronchiti e polmoniti). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) L’uso di alcuni agenti immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppo di tumori maligni, specialmente di tipo linfoproliferativo. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: leucopenia (leucociti > 2 G/l) Non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/l) Raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 G/l), eosinofilia Molto raro: agranulocitosi Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici può essere associato ad un rischio più elevato di effetti ematologici Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche lievi Molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: incremento dei valori di CPK Non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia Raro: incremento dei valori di LDH Non nota: ipouricemia Disturbi psichiatrici Non comune: ansia Patologie del sistema nervoso Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica Patologie cardiache Comune: modesto aumento della pressione arteriosa Raro: aumento grave della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che può essere fatale Non nota: ipertensione polmonare Patologie gastrointestinali Comune: colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale. Non comune: disturbi del gusto Molto raro: pancreatite Patologie epatobiliari Comune: aumento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina) Raro: epatite, ittero/colestasi Molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca Non comune: orticaria Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Non nota: Lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: tenosinovite Non comune: rottura del tendine Patologie renali e urinarie Non nota: insufficienza renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

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