Lederfolin – 7,5 mg compresse 10 compresse

LEDERFOLIN 7,5 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: Calcio levo–folinato pentaidrato 9,53 mg equiv. ad acido levo–folinico 7,5 mg Eccipiente con effetto noto: lattosio LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale Una bustina di granulato per soluzione orale contiene: Principio attivo: Calcio levo–folinato pentaidrato 3,18 mg equiv. ad acido levo–folinico 2,5 mg Eccipiente con effetto noto: saccarosio LEDERFOLIN 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo: Calcio levo–folinato pentaidrato 31,77 mg equiv. ad acido levo–folinico 25 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lederfolin 7,5 mg compresse: Lattosio Monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Lederfolin 2,5 mg granulato per soluzione orale: Saccarosio, aroma di fragola. Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: Mannitolo, Sodio idrossido e/o acido cloridrico.

Il Lederfolin trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per combattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4–aminopteroilglutammico) e da metotressato (acido 4–amino–N10–metil–pteroil–glutammi co). Il Lederfolin trova inoltre indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con Lederfolin è controindicata nei seguenti casi: Trattamento dell’anemia perniciosa o di altre anemie magaloblastiche dovute a carenza di vitamina B12, se non in associazione alla medesima. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Per l’utilizzo del calcio levo–folinato con il metotrexate o il 5–fluorouracile durante la gravidanza e l’allattamento, vedere il paragrafo 4.6 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti Methotrexate e 5–fluorouracile. Trattamento in concomitanza con ceftriaxone nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di linee di infusione separate. Vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2.

Posologia Il Lederfolin può essere somministrato per via orale, per via endovenosa o per infusione. In caso di somministrazione endovenosa, non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione. Impiego del calcio levo–folinato (Lederfolin) nell’ambito di protocolli particolari di chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato. In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l’indice terapeutico del metotressato, viene utilizzato il Lederfolin in un trattamento sequenziale antidotico (Lederfolin "rescue"). Adottando schemi terapeutici che prevedono l’utilizzazione di metotressato, ad alti dosaggi, ed il Lederfolin, è infatti possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo significativi incrementi di tossicità. Il protocollo terapeutico prevede l’impiego del Lederfolin per via endovenosa nella prima fase corrispondente all’antidotismo per competizione, per via orale (compresse) nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico–metabolica. Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. Poichè il calcio levo–folinato è un antagonista del metotressato la loro concomitante somministrazione può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico. A tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia. Antidoto in caso di sovradosaggio di metotressato. Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.Il Lederfolin (calcio levo–folinato), antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il Lederfolin viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia Lederfolin per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico–metabolico si consiglia Lederfolin per via endovenosa (5–6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il Lederfolin per via endovenosa (5–6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il Lederfolin deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del Lederfolin in tempi successivi risulta meno efficace. Nella terapia delle anemie da carenza di folati. Il trattamento inizierà con la somministrazione di Lederfolin per via orale (7,5 mg/die) continuando poi giornalmente con detta dose per 10–15 giorni. In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.

Lederfolin 7,5 mg compresse: Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Lederfolin 2,5 mg granulato per soluzione orale: Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile: Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale (vedere oltre paragrafo "Calcio levo– folinato/Methotrexate") Il calcio levo–folinato deve essere usato in associazione con il Methotrexate solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro. Molti prodotti medicinali citotossici –inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA– portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico. In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti–epilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti–epilettico durante la somministrazione di calcio levo–folinato e dopo la sua interruzione (vedere sez. 4.5). Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo–folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi. Il trattamento con calcio levo–folinato può "mascherare" l’anemia perniciosa ed altre anemie megaloblastiche che derivano dalla carenza di vitamina B12. Il Lederfolin è una terapia impropria dell’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può verificarsi, infatti, remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico. Nel trattamento del superdosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione del Lederfolin deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali. Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Il granulato per soluzione orale contiene saccarosio quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi–isomaltasi. I soggetti con diabete non dovrebbero assumere il granulato per soluzione orale ed i pazienti che seguono una dieta ipocalorica dovrebbero usare questo medicinale con cautela. Calcio levo–folinato/Methotrexate Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. È stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo–folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate. Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del Methotrexate vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Methotrexate. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il "rescue" con calcio levo–folinato, minore è l’efficacia del calcio levo–folinato nel contrastare la tossicità. Il calcio levo–folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate (vedere scheda tecnica del Methotrexate). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo–folinato. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Methotrexate o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche. Dosi eccessive di calcio levo–folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo–folinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al "rescue" con acido levo–folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Test di laboratorio Terapia con Methotrexate/calcio levo–folinato Livelli di creatinina sierica e livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno. pH delle urine: in casi di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata per assicurare il mantenimento di un pH ≥7,0. LEDERFOLIN 7,5 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale. LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio–galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Note interazioni del calcio levo–folinato con le fluoropirimidine, con il metotressato ed altri anti–folici. Quando il calcio levo–folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata. Il calcio levo–folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere 4.4 e 4.8). Come per le altre sostanze contenenti calcio il trattamento in concomitanza con ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate (rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone–calcio nel flusso sanguigno del neonato, vedere paragrafo 4.8). In pazienti di età superiori a 28 giorni (inclusi gli adulti) il ceftriaxone non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni endovenose contenenti calcio incluso Lederfolin attraverso la stessa linea di infusione (es. attraverso un connettore a Y). In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

Gravidanza Bassi dosaggi ("7,5 mg compresse","2,5 mg granulato per soluzione orale", "2,5 mg granulato per soluzione orale","1,5 mg/1 ml soluzione iniettabile") Le anemie in gravidanza conseguenti all’aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con somministrazioni di acido levo–folinico. Alti dosaggi ("25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso") Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levo–folinato. Non ci sono indicazioni che l’acido folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza. Allattamento Il calcio levo–folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto. Il calcio levo–folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.

Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo–folinato rispetto al dosaggio raccomandato. Tuttavia, quantità eccessive di calcio levo–folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico. In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5–fluorouracile e calcio levo–folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5–fluorouracile.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo–folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria Patologie del sistema nervoso Raro: convulsioni e/o sincope, aumento della frequenza degli attachhi epilettici (vedere anche paragrafo 4.5) Patologie gastrointestinali Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi Disturbi psichiatrici Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: febbre è stata osservata dop la somministrazione di calcio levo–folinato come soluzione per iniezione. Non nota: cheliti Casi di Sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo–folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo–folinato in questi casi. Terapia combinata con 5–fluorouracile (relativa all’utilizzo di LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso). In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5–fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5–fluorouracile: Disturbi del sistema emolinfopoietico Molto comune: insufficienza del midollo osseo, compresi casi fatali Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: iperammoniemia Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea e vomito, diarrea Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eritrodisestesia palmare–plantare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato della mucosite Regime mensile Patologie gastrointestinali: Molto comune: vomito e nausea Nessun potenziamento di altre tossicità indotte 5– fluorouracile (ad esempio neurotossicità) Regime settimanale Patologie gastrointestinali: Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte. La somministrazione del prodotto può essere seguita anche da ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo. Precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione. È stata osservata precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone nela colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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