Kuvan 100 mg compresse solubili – 100 mg – compressa solubile – uso orale – flacone (hdpe) 120 compresse

Ogni compressa solubile contiene 100 mg di sapropterina dicloridrato (equivalenti a 77 mg di sapropterina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo (E421) Calcio idrogeno fosfato anidro Crospovidone tipo A Acido ascorbico (E300) Sodio stearil fumarato Riboflavina (E101)

Kuvan è indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in soggetti adulti e pazienti pediatrici di qualsiasi età affetti da fenilchetonuria (PKU), che hanno mostrato di rispondere a tale trattamento (vedere paragrafo 4.2). Kuvan è anche indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in soggetti adulti e pazienti pediatrici di qualsiasi età con carenza di tetraidrobiopterina (BH4), che hanno mostrato di rispondere al trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento con Kuvan deve iniziare ed essere condotto sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nel trattamento della PKU e della carenza di BH4. Allo scopo di garantire un controllo adeguato dei livelli di fenilalanina nel sangue e del bilancio nutrizionale è necessario un controllo attivo della fenilalanina nella dieta alimentare e dell’assunzione complessiva di proteine durante il trattamento con questo medicinale. Essendo l’HPA, sia causata da PKU che da carenza di BH4, una condizione cronica, una volta dimostrata la risposta al trattamento, l’utilizzo di Kuvan è inteso a lungo termine (vedere paragrafo 5.1). Posologia PKU La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti o pediatrici affetti da PKU è di 10 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno. Il dosaggio viene aggiustato, di norma tra 5 e 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo allo scopo di raggiungere e mantenere adeguati livelli di fenilalanina nel sangue come definiti dal medico. Carenza di BH4 La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti e pediatrici affetti da carenza di BH4 è compresa tra 2 e 5 mg per ogni kg di peso corporeo come dose totale giornaliera. Il dosaggio può essere modificato fino a un totale di 20 mg per ogni kg di peso corporeo al giorno. Kuvan è disponibile in forma di compresse da 100 mg. La dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere arrotondata al multiplo di 100 più vicino. Ad esempio, una dose calcolata compresa tra 401 mg e 450 mg deve essere arrotondata per difetto a 400 mg, corrispondente a 4 compresse. Una dose calcolata compresa tra 451 mg e 499 mg deve essere arrotondata per eccesso a 500 mg corrispondente a 5 compresse. Aggiustamento della dose Il trattamento con sapropterina può portare a una diminuzione dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sotto del livello terapeutico desiderato. Può essere necessaria una modifica della dose di Kuvan oppure dell’assunzione di fenilalanina mediante la dieta alimentare allo scopo di raggiungere e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati. I livelli di fenilalanina e di tirosina nel sangue devono essere verificati, in particolare nella popolazione pediatrica, da una a due settimane dopo ciascun aggiustamento della dose e successivamente sottoposti a un frequente monitoraggio sotto la supervisione del medico. Qualora durante il trattamento con Kuvan si osservi un controllo inadeguato dei livelli di fenilalanina nel sangue, deve essere rivalutata l’aderenza del paziente al trattamento e alla dieta alimentare prescritti prima di prendere in considerazione un aggiustamento della dose di sapropterina. L’interruzione del trattamento deve avvenire solo sotto la supervisione di un medico. Può essere richiesto un monitoraggio più frequente, poiché i livelli di fenilalanina nel sangue possono aumentare. Può essere necessario modificare la dieta alimentare allo scopo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati. Determinazione della risposta al trattamento È di primaria importanza iniziare il trattamento il prima possibile per evitare la comparsa di manifestazioni cliniche irreversibili quali disordini neurologici nei pazienti pediatrici nonché disturbi cognitivi e disordini psichiatrici negli adulti causati dall’aumento prolungato del livello di fenilalanina nel sangue. La risposta a questo medicinale è determinata da una diminuzione della fenilalanina nel sangue. I livelli di fenilalanina nel sangue devono essere verificati prima di somministrare Kuvan e dopo una settimana di utilizzo alla dose iniziale raccomandata. Qualora si osservi una riduzione insoddisfacente del livello di fenilalanina nel sangue, la dose può essere aumentata a cadenza settimanale fino a un massimo di 20 mg/kg/die con un monitoraggio continuo, anch’esso a cadenza settimanale, dei livelli di fenilalanina nel sangue per un periodo di un mese. L’assunzione di fenilalanina attraverso la dieta alimentare deve essere mantenuta ad un livello costante durante questo periodo. È possibile definire soddisfacente una risposta in caso di una riduzione ≥ 30 per cento del livello di fenilalanina nel sangue oppure in caso di conseguimento degli obiettivi terapeutici definiti per un singolo paziente dal medico relativamente al livello di fenilalanina nel sangue. I pazienti che non raggiungono questi livelli di risposta entro il periodo di prova di un mese precedentemente illustrato devono essere considerati non responsivi, questi pazienti non devono essere trattati con Kuvan e devono interrompere la somministrazione di Kuvan. Una volta accertatala risposta al medicinale, la dose può essere aggiustata entro un limite compreso tra 5 e 20 mg/kg/ die a seconda del grado di risposta alla terapia. Si raccomanda di verificare i livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue una o due settimane dopo ciascuna variazione del dosaggio e di continuare anche in seguito un frequente monitoraggio sotto il controllo del medico. I pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici dei fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio). Popolazioni particolari Anziani La sicurezza e l’efficacia di Kuvan in pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. È necessario usare cautela nel prescrivere il medicinale a pazienti anziani. Compromissione renale o epatica La sicurezza e l’efficacia di Kuvan in pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state stabilite. È necessario usare cautela nel prescrivere il medicinale a tali pazienti. Popolazione pediatrica La posologia è la stessa per adulti, bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Le compresse di Kuvan devono essere assunte in corrispondenza dei pasti, per aumentarne l’assorbimento. Per i pazienti affetti da PKU, Kuvan deve essere somministrato come dose singola giornaliera ogni giorno alla stessa ora preferibilmente al mattino. Per i pazienti affetti da carenza di BH4, dividere la dose giornaliera totale in 2 o 3 somministrazioni, distribuite nell’arco della giornata. I pazienti devono essere avvisati di non inghiottire la capsula di essiccante che si trova nella bottiglia. Il numero prescritto di compresse deve essere sciolto in un bicchiere o in una tazza di acqua e agitato fino alla dissoluzione. Possono essere necessari alcuni minuti perché le compresse si sciolgano. Le compresse possono essere schiacciate per dissolverle più velocemente. Possono essere visibili alcune piccole particelle all’interno della soluzione ma esse non influiranno sull’efficacia del medicinale. La soluzione deve essere assunta per via orale entro 15 - 20 minuti dalla sua preparazione. Pazienti con peso corporeo superiore a 20 kg Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza con 120-240 mL di acqua e mescolato fino alla dissoluzione. Bambini con peso corporeo fino a 20 kg I dispositivi di misurazione necessari per la somministrazione nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg (cioè bicchiere dosatore con tacche corrispondenti a 20, 40, 60, 80 mL; siringhe per somministrazione orale da 10 mL e 20 mL con tacche da 1 mL) non sono inclusi nella confezione di Kuvan. Questi dispositivi vengono forniti ai centri pediatrici specializzati in disturbi congeniti del metabolismo, che provvederanno a distribuirli alle persone che assistono i pazienti. A seconda della dose (in mg/kg/die), sciogliere il numero appropriato di compresse nel volume d’acqua riportato nelle Tabelle 1-4; il volume di soluzione da somministrare è calcolato in base alla dose giornaliera totale prescritta. Il numero prescritto di compresse per una dose da 2, 5, 10 e 20 mg/kg/die deve essere trasferito in un bicchiere graduato (con tacche appropriate corrispondenti a 20, 40, 60 e 80 mL) insieme alla quantità d’acqua indicata nelle Tabelle 1-4 e mescolato fino alla dissoluzione. Se deve essere somministrata solo una parte di questa soluzione, utilizzare una siringa per somministrazione orale per prelevare il volume di soluzione da somministrare. La soluzione può quindi essere trasferita in un altro bicchiere per la somministrazione del medicinale. Nei bambini piccoli è possibile utilizzare una siringa per somministrazione orale. Per la somministrazione di volumi ≤10 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 10 mL e per la somministrazione di volumi >10 mL una siringa per somministrazione orale da 20 mL. Tabella 1: tabella per la somministrazione di 2 mg/kg al giorno nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Assunzione tramite l’alimentazione I pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, dei nutrienti assunti e dello sviluppo psicomotorio). Bassi livelli ematici di fenilalanina e tirosina Disfunzioni prolungateo ricorrenti nella via metabolica della fenilalanina-tirosina-didrossi-Lfenilalanina (DOPA) possono risultare in carenze nella sintesi dei neurotrasmettitori e delle proteine corporee. L’esposizione prolungata a bassi livelli di fenilalanina e tirosina durante l’infanzia è stata associata a compromissione dello sviluppo neurologico. È necessario controllare attivamente l’introduzione di fenilalanina e delle proteine assunte con la dieta alimentare mentre si assume Kuvan per assicurare un controllo adeguato dei livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina nonché del bilancio nutrizionale. Problemi di salute In caso di malattia si raccomanda di consultare il medico in quanto è possibile un aumento del livello di fenilalanina nel sangue. Disturbi convulsivi È necessario usare cautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa. Casi di convulsioni, di peggioramento delle convulsioni e di incremento dell’eccitabilità e dell’irritabilità sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di levodopa e sapropterina in pazienti con carenza di BH4 (vedere paragrafo 4.5). Interruzione del trattamento È possibile un effetto rebound, definito come un aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sopra dei livelli precedenti al trattamento, in caso di interruzione del trattamento stesso. Contenuto in sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Sebbene la somministrazione concomitante di inibitori di diidrofolato reduttasi (ad esempio metotressato, trimetoprim) non sia stata oggetto di studio, detti medicinali possono interferire con il metabolismo della molecola BH4. Si raccomanda cautela nell’utilizzo di tali medicinali durante il periodo di assunzione di Kuvan. La BH4 è un cofattore per l’ossido nitrico sintetasi. Si raccomanda cautela nel periodo di utilizzo combinato di Kuvan con tutti i medicinali che provocano vasodilatazione (inclusi quelli a somministrazione topica) operando sul metabolismo o sull’azione dell’ossido nitrico (NO) inclusi i classici donatori di NO (ad esempio trinitrato glicerico (GTN), isosorbide di nitrato (ISDN), nitroprussato sodico (SNP), molsidomin), inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE-5) e minoxidil. È necessario usarecautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa. Casi di convulsioni, di peggioramento delle convulsioni e di incremento dell’eccitabilità e dell’irritabilità sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di levodopa e sapropterina in pazienti con carenza di BH4.

Gravidanza I dati relativi all’uso di Kuvan in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. I dati disponibili sul rischio materno e/o embriofetale associato alla malattia, ottenuti dallo studio di collaborazione sulla fenilchetonuria materna condotto su un moderato numero di gravidanze e nati vivi (tra 300 e 1.000) in donne affette da PKU, hanno dimostrato che livelli non controllati di fenilalanina superiori a 600 mcmol/L sono associati a un’incidenza molto elevata di anomalie neurologiche, cardiache e dell’accrescimento e di dismorfismi facciali. Pertanto, i livelli di fenilalanina nel sangue materno devono essere strettamente controllati prima e durante la gravidanza. Se i livelli di fenilalanina nel sangue materno non sono strettamentecontrollati prima e durante la gravidanza, possono essere dannosi per la madre ed il feto. In questo gruppo di pazienti la prima scelta terapeutica è la limitazione della fenilalanina assunta mediante dieta alimentare sotto la supervisione di un medico prima e durante la gravidanza. L’utilizzo di Kuvan deve essere preso in considerazione solo qualora la gestione rigorosa del regime alimentare non conduca ad un’adeguata riduzione del livello di fenilalanina nel sangue. È necessaria cautela nel prescrivere il medicinale a donne in gravidanza. Allattamento Non è noto se sapropterina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Kuvan non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti di sapropterina sulla fertilità maschile e femminile.

Gli effetti riscontrati in conseguenza dell’assunzione di sapropterina dicloridrato alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die sono mal di testa e capogiro. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico. Un accorciamento dell’intervallo QT (-8,32 msec) è stato osservato in uno studio con una singola dose sovra-terapeutica di 100 mg/kg (5 volte la dose massima raccomandata); questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nella gestione di pazienti che presentano un accorciamento dell’intervallo QT preesistente (ad es., pazienti con sindrome del QT corto familiare).

Riassunto del profilo di sicurezza Circa il 35% dei 579 pazienti di età pari o superiore ai 4 anni che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (da 5 a 20 mg/kg/die) in studi clinici con Kuvan ha manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono mal di testa e rinorrea. In un altro studio clinico, il 30% circa dei 27 bambini di età inferiore ai 4 anni che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (10 o 20 mg/kg/die) ha manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono “riduzione del livello di aminoacido” (ipofenilalaninemia), vomito e rinite. Elenco tabulato delle reazioni avverse Nel corso delle sperimentazioni cliniche registrative e dell’esperienza post-marketing su Kuvan sono state identificate le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è definita in base alle seguenti convenzioni: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Disturbi del sistema immunitario Non nota: reazioni di ipersensibilità (incluse gravi reazioni allergiche) ed eruzioni cutanee Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: ipofenilalaninemia Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: rinorrea Comune: dolore laringofaringeo, congestione nasale, tosse Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, dolore addominale, dispepsia, nausea Non nota: gastrite, esofagite Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono stati sostanzialmente simili a quelle osservate negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

038922023