Kloreniss 500 mg compresse rivestite con film a rilascio prolungato – 500 mg compresse a rilascio prolungato 7 compresse in blister pvc/pvdc-al

Ogni compressa rivestita con film contiene 638,8 mg di claritromicina citrato, equivalente a 500 mg di claritromicina. Eccipienti con effetti noti: lattosio. Ogni compressa rivestita con film contiene 293,2 mg di lattosio.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato; Idrossipropilmetilcellulosa (E464); Idrossipropilmetilcellulosa ftalato; Magnesio stearato (E572); Talco (E553b). Rivestimento della compressa: Ipromellosa 15cP (HPMC 2910) (E464); Lattosio monoidrato; Giallo di chinolina lacca di alluminio (E104); Titanio diossido (E171); Macrogol/PEG 4000; Macrogol/PEG 400; Talco (E553b).

Kloreniss è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). - esacerbazioni acute di bronchite cronica; - polmonite acquisita in comunità di gravità da lieve a moderata; - sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata); - faringite batterica; - infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata. È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibiotici.

Ipersensibilità agli antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione concomitante di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti farmaci è controindicata: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina poiché ciò può comportare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, tra le quali tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina è controindicata. La somministrazione concomitante di claritromicina ed alcaloidi dell’ergot (es. ergotamina o diidroergotamina) è controindicata perché può condurre a tossicità da ergot (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.5). La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesemia) a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT (congenito o acquisito prolungamento dell’intervallo QT documentato) o aritmia cardiaca ventricolare, incluse torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La claritromicina non deve essere assunta in concomitanza agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), che sono ampiamente metabolizzati da CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione a compromissione renale. Come per altri forti inibitori del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Adulti: la dose usualmente raccomandata di Kloreniss nell'adulto è di 1 compressa a rilascio prolungato da 500 mg al giorno da assumere con del cibo. Nei casi di infezioni più gravi il dosaggio può essere aumentato fino a due compresse a rilascio prolungato da 500 mg da assumersi in un’unica somministrazione giornaliera.La compressa deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora. Le compresse devono essere ingerite intere. La durata usuale del trattamento è 6 - 14 giorni. Bambini oltre i 12 anni di età Come per gli adulti. Pazienti anziani: Come per gli adulti. (In caso di compromissione renale leggere di seguito e il paragrafo 4.3). Bambini con meno di 12 anni di età: L’uso di Kloreniss nella formulazione in compresse non è stato studiato in bambini al di sotto di 12 anni di età. Sono stati condotti studi clinici usando le sospensioni pediatriche di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni. L’uso di Kloreniss non è raccomandato in bambini al di sotto di 12 anni. Pertanto, i bambini sotto i 12 anni dovrebbero usare sospensione pediatrica claritromicina (granulato per sospensione orale). Pazienti con compromissione renale: Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml /min), la dose usuale raccomandata di claritromicina è di 250 mg una volta al giorno. Poiché la compressa a rilascio prolungato non può essere divisa, devono essere utilizzate le compresse a rilascio immediato. Nelle infezioni più gravi, la dose raccomandata è una compressa a rilascio prolungato da 500 mg una volta al giorno. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min). La durata abituale del trattamento è di 6-14 giorni. In questi pazienti il trattamento non deve essere continuato oltre i 14 giorni. Pazienti con compromissione epatica: L'uso di Kloreniss non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica. Durata della terapia: La durata del trattamento con claritromicina dipende dalle condizioni cliniche del paziente e deve essere determinata in ogni caso dal medico. - La durata abituale del trattamento va dai 6 ai 14 giorni. - Il trattamento deve continuare per almeno 2 giorni dalla scomparsa dei sintomi. - Nelle infezioni da Streptococcus pyogenes (streptococco â-emolitico gruppo A), il trattamento deve durare almeno 10 giorni.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza, senza valutare con attenzione il rapporto rischio-beneficio, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Si richiede cautela in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2). La claritromicina viene metabolizzata principalmente attraverso il fegato. Questo antibiotico deve quindi essere somministrato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Si deve procedere con cautela nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere anche paragrafo 4.3). Con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di disfunzione epatica inclusi enzimi epatici aumentati, danno epatocellulare e/o epatite colestatica, con o senza ittero. Questa disfunzione epatica può essere grave ed è solitamente reversibile. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). E' possibile che alcuni pazienti soffrissero di una malattia epatica pre-esistente o che abbiano assunto altri farmaci epatotossici. I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico se si manifestano segni e sintomi di sviluppo di patologia epatica, quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale. Sono state riportate coliti pseudomembranose circa con tutti gli antibiotici, inclusa la claritromicina, la cui gravità può variare da lieve a mortale. Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata riportata con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusa la claritromicina, e la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con antibiotici altera la normale flora del colon che può provocare crescita eccessiva di C. difficile. La CDAD va considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea in seguito all’uso di antibiotici. È inoltre necessaria un'attenta anamnesi poiché i casi di CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Si deve pertanto interrompere il trattamento con claritromicina, indipendentemente dall'indicazione. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e si deve iniziare una terapia adeguata. Devono essere evitati i farmaci che inibiscono la peristalsi. Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani,e/o in pazienti con insufficienza renale, alcuni con esito fatale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Si consiglia cautela durante la somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam iniettabile o orale (oromucosale) (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento si devono monitorate la funzionalità uditiva e vestibolare. Eventi cardiovascolari Durante il trattamento con i macrolidi, inclusa la claritromicina, sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT e della ripolarizzazione cardiaca che possono determinare un rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, visto che le seguenti situazioni possono portare a un aumentato rischio di prolungamento dell’intervallo QT e dell’aritmia ventricolare (inclusa torsione di punta), la claritromicina è controindicata in pazienti che stanno assumendo astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; in pazienti con ipokaliemia e in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT o aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3). Inoltre la claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei seguenti pazienti: • Pazienti con malattia coronarica, insufficienza cardiaca grave, disturbi di conduzione o bradicardia clinicamente significativa. • Pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali associati al prolungamento dell'intervallo QT diversi da quelli controindicati. Studi epidemiologici che valutavano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Durante la prescrizione della claritromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento. Polmonite: In considerazione della resistenza emergente dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che vengano eseguiti dei test di sensibilità quando si prescrive la claritromicina nel trattamento della polmonite comunitaria. Nel trattamento della polmonite acquisita in ospedale, la claritromicina deve essere utilizzata in combinazione con terapia antibiotica appropriata supplementare. Infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: Queste infezioni sono spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, i quali possono essere resistenti ai macrolidi. È pertanto importante che vengano eseguiti dei test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere utilizzati (ad esempio a causa di un'allergia), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere il farmaco di prima scelta. Al momento si ritiene che i macrolidi siano efficaci nel trattamento solo di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, e erisipela e in situazioni in cui il trattamento con penicillina non può essere iniziato. In caso di gravi, reazioni acute di ipersensibilità, come anafilassi, reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) (ad es. pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere urgentemente iniziato un trattamento appropriato. La claritromicina deve essere utilizzata con cautela se somministrata contemporaneamente ad altri farmaci induttori del citocromo CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5). Inibitori della HMG-CoA Riduttasi (statine): L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Si deve usare cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata riportata Rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Si deve prendere in considerazione l'utilizzo di una statina il cui metabolismo non sia dipendente dal CYP3A (ad es fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5) Antidiabetici orali/insulina: L'uso concomitante di claritromicina e antidiabetici orali (quali sulfaniluree) e/o insulina può determinare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di glucosio (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali: Sussiste il rischio di emorragia grave e significativi innalzamenti dell'International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente a warfarin (vedere paragrafo 4.5). Il tempo di protrombina e l'INR devono essere frequentemente monitorati durante il trattamento concomitante con claritromicina e anticoagulanti orali. Si deve usare cautela quando la claritromicina viene co-somministrata con anticoagulanti orali ad azione diretta quali dabigatran, rivaroxaban e apixaban, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). L'uso a lungo termine può, come con altri antibiotici, causare una colonizzazione con aumento del numero di batteri non sensibili e funghi. Se si verificano superinfezioni, si deve intraprendere un’appropriata terapia. Si deve fare attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, come lincomicina e clindamicina. Eccipienti Ogni compressa contiene 293,2 mg di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

L’uso dei seguenti farmaci è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica: Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina Elevati livelli di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3). È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha comportato un incremento di 2-3 volte nei livelli sierici di acido metabolita della terfenadina e il prolungamento dell'intervallo QT, senza comunque determinare alcun effetto di rilevanza clinica. Effetti simili sono stati associati alla somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Alcaloidi dell’ergot Alcune segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina e ergotamina o diidroergotamina è stata associata con tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. È controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina e questi farmaci (vedere paragrafo 4.3). Midazolam orale Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). HMG-CoA reduttasi (statine) L'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedi 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 ed il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con la claritromicina, non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento Si deve usare cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. Può essere preso in considerazione l'uso di una statina che non dipende dal metabolismo CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Effetti di altri medicinali su claritromicina I farmaci che inducono il CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, prodotti contenenti Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli sotto-terapeutici di claritromicina, i quali diminuiscono l’efficacia del prodotto. Inoltre può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore di CYP3A4 che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte della claritromicina (vedere anche il Foglio Illustrativo dell’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha portato a un aumento dei livelli di rifabutina e a una riduzione dei livelli sierici della claritromicina associati ad un aumento del rischio di uveiti. È stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino le concentrazioni di claritromicina circolante; potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o potrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative. Fluconazolo La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (C_min) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14 (R) - idrossi-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha portato a una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir, è stato osservato: C_max della claritromicina aumentata del 31%; C_min aumentata del 182% e AUC aumentata del 77%. È stata notata una completa inibizione della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non dovrebbero essere necessarie riduzioni del dosaggio. Comunque, in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. In pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione adeguata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con inibitori della proteasi. Simili aggiustamenti della dose dovrebbero essere considerati in pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell'HIV inclusi atazanavir e saquinavir (vedere la sezione seguente, interazioni farmacocinetiche bidirezionali). Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14 (R)-idrossi-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e della 14 (R)-idrossi-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere compromesso nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e degli induttori enzimatici. Etravirina L’esposizione alla claritromicina è stata ridotta dall’etravirina; tuttavia, la concentrazione del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, è aumentata. Dal momento che la 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium Avium Complex (MAC), può essere alterata l’attività complessiva nei confronti di questo patogeno; quindi per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina. Effetto della claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, che è risaputo inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, potrebbe essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbero potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza. L’uso di claritromicina è controindicato in pazienti sottoposti a terapia con altri farmaci che sono substrati dell’enzima CYP3A come astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, terfenadina a causa del rischio di prolungamento QT e aritmia cardiaca, incluso tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso di claritromicina è controindicato anche con gli alcaloidi dell’ergot, midazolam orale, inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (per esempio Lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor e ranolazina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di claritromicina e lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3). È necessaria cautela se la claritromicina è co-somministrata con altri farmaci noti per essere substrati dell'enzima CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima. Si dovrebbero prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile, si dovrebbero attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina I farmaci o classi di farmaci noti o o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A includono (questa lista non è completa) alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam(intravenoso), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad esempio quetiapina), quinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina. Altri farmaci che interagiscono con un meccanismo simile tramite altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) Il DOAC dabigatran è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e sono anche substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Antiaritmici Sono stati riportati casi post-marketing di torsioni di punta in seguito all’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina con questi farmaci è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Inoltre si devono monitorare le concentrazioni sieriche di questi farmaci. Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Agenti ipoglicemizzanti orali / insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti, quali la nateglinide e repaglinide, si può verificare l'inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e potrebbe causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione all’omeprazolo (40 mg al giorno in soggetti adulti sani). Le concentrazioni plasmatiche di omeprazolo allo stato stazionario sono aumentate (C_max, l’AUC_0-24, ed il T_1/2 aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2, quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina. Sildenafil, tadalafil, e vardenafil Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A e il CYP3A potrebbe essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. È molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Si deve considerare una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina. Teofillina, carbamazepina Risultati di studi clinici hanno dimostrato che i livelli circolanti di carbamazepina e teofillina hanno subito un modesto ma statisticamente significativo (p≤0.05) aumento quando somministrati contemporaneamente alla claritromicina. È opportuno considerare una riduzione del dosaggio. Anticoagulanti orali (ad es. warfarin, acenocumarolo) In casi isolati, i pazienti che ricevono una terapia di associazione con claritromicina e anticoagulanti orali possono manifestare un aumento degli effetti farmacologici e persino degli effetti tossici di questi farmaci. L'International Normalized Ratio (INR) o i tempi di protrombina devono essere attentamente monitorati mentre i pazienti ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali. Tolterodina La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A.In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina proprio come una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato. Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam) Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa. Nel caso in cui midazolam sia somministrato per via endovenosa contemporaneamente alla claritromicina, il paziente dovrà essere sottoposto a un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento della dose. La somministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine a una interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni dovrebbero essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine che non sono metabolizzate dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina. Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo l’aumento degli effetti farmacologici a carico del Sistema Nervoso Centrale. Non sono disponibili dati in vivo sull’uomo che descrivano un'interazione tra claritromicina e i seguenti farmaci: aprepitant, eletriptan, alofantrina e ziprasidone. Tuttavia, poiché i dati in vitro suggeriscono che questi farmaci sono substrati del CYP3A, si deve usare cautela quando vengono co-somministrati con claritromicina. Eletriptan non deve essere co-somministrato con inibitori del CYP3A come la claritromicina. Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate su interazioni tra farmaci inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con ciclosporina, tacrolimus, metilprednisolone, vinblastina e cilostazolo. Altre interazioni Aminoglicosidi Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, soprattutto con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Colchicina La colchicina è un substrato sia del CYP3A che del trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e la Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. L'uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina La digossina è un substrato del trasportatore di efflusso, la P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina è in grado di inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina potrebbe determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nel corso della vigilanza post-marketing in pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina dovrebbero essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina. Zidovudina La concomitante somministrazione orale di compresse di claritromicina e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione di zidovudina allo stato stazionario. Dato che la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere ampiamente evitata sfalsando le somministrazioni di claritromicina e zidovudina in modo da mantenere 4 ore di intervallo tra ogni somministrazione.Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV che assumono la sospensione di claritromicina contemporaneamente a zidovudina o dideoxyinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata mediante infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate relative a interazioni con inibitori del CYP3A, tra cui claritromicina, e farmaci non ritenuti metabolizzati dal CYP3A, tra cui fenitoina e valproato. Si raccomanda di procedere alla determinazione dei livelli sierici di questi farmaci, quando somministrati in concomitanza con la claritromicina. È stato riportato aumento delle concentrazioni. Interazioni farmacocinetiche bidirezionali Atazanavir: La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14 (R) - idrossi-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzionalità renale normale, non dovrebbero essere necessarie riduzioni del dosaggio. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina va da 30 a 60 ml/min), il dosaggio della claritromicina dovrebbe essere ridotto del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, il dosaggio della claritromicina dovrebbe essere ridotto del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrati in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi. Bloccanti del canale del calcio Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina e calcio- antagonisti metabolizzati da CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina e calcio-antagonisti possono aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti trattati in concomitanza con claritromicina e verapamil. Itraconazolo La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci: la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina e itraconazolo in concomitanza dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci. Saquinavir La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e vi è una prova dell’ interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo stato stazionario dell’area sotto la curva (AUC) e di concentrazione massima (C_max) di saquinavir superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia. I valori relativi all’AUC ed alla C_max della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Nel momento in cui saquinavir venisse somministrato in concomitanza al ritonavir, si devono tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir sulla claritromicina (vedere il paragrafo sopra, Effetti di altri medicinali sulla claritromicina).

Gravidanza La sicurezza di claritromicina nell’uso durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base dei risultati variabili ottenuti da studi su animali e dall’esperienza nell’uomo. non è possibile escludere la possibilità che si verifichino effetti avversi sullo sviluppo embriofetale. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l'esposizione alla claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all'assenza di uso di antibiotici o all'uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Pertanto l'uso durante la gravidanza non è raccomandato senza un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Allattamento La sicurezza dell’utilizzo di claritromicina durante l'allattamento al seno dei neonati non è stata stabilita. Claritromicina viene escreta nel latte materno umano. La claritromicina è escreta attraverso il latte materno in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente al seno riceverebbe circa l'1,7% della dose materna di claritromicina aggiustata per il peso. Fertilità Nel ratto, gli studi sulla fertilità non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi (vedere paragrafo 5.3).

Le segnalazioni indicano che l'ingestione di grandi quantità di claritromicina può indurre disturbi gastrointestinali. Un paziente con un'anamnesi di disturbo bipolare prese 8 g di claritromicina e si verificarono alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossemia. Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con lavanda gastrica e con misure di supporto. Come con altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non possono essere significativamente ridotti con emodialisi o dialisi peritoneale.

a. Sintesi del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati dovuti a claritromicina più frequentemente riportati sia in soggetti adulti che nella popolazione pediatrica includono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e perversione del gusto. Queste reazioni sono solitamente moderate in intensità e sono riconducibili al noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi. (vedere sezione b del paragrafo 4.8). Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza pre-esistenti infezioni da micobatteri. b. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse La seguente tabella mostra le reazioni avverse riportate negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing con claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile e compresse a rilascio prolungato. Le reazioni considerate possibilmente correlate alla claritromicina vengono individuate dalla classificazione per sistemi e organi e la frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100) e non nota (reazioni avverse derivanti dall'esperienza successiva alla commercializzazione; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità, quando è stato possibile valutarla.

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