Isentress 600 mg compresse rivestite con film – 600 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 60 compresse

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di raltegravir (come potassico). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 600 mg contiene 5,72 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Interno della compressa - Cellulosa microcristallina - Ipromellosa 2910 - Magnesio stearato - Croscarmellosa sodica Rivestimento della compressa - Lattosio monoidrato - Ipromellosa 2910 - Titanio diossido - Triacetina - Ferro ossido giallo - Ferro ossido nero La compressa potrebbe inoltre contenere tracce di cera carnauba.

ISENTRESS 600 mg compresse rivestite con film è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti e pazienti pediatrici con un peso di almeno 40 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia ISENTRESS deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Adulti e popolazione pediatrica Negli adulti e nei pazienti pediatrici (con un peso di almeno 40 kg) la dose raccomandata è 1.200 mg (due compresse da 600 mg) una volta al giorno per i pazienti naïve al trattamento o per i pazienti con soppressione virologica dopo un regime di trattamento iniziale con ISENTRESS 400 mg due volte al giorno.Ulteriori formulazioni e dosaggi disponibili: ISENTRESS è disponibile anche in compressa da 400 mg da utilizzare due volte al giorno in adulti o bambini e in adolescenti che pesino almeno 25 kg con infezione da HIV. Non si deve usare la compressa da 400 mg per il regime di trattamento alla dose di 1.200 mg una volta al giorno (fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto della formulazione da 400 mg). ISENTRESS è disponibile anche in una formulazione in compressa masticabile e in una formulazione in granulato per sospensione orale. Per maggiori informazioni sul dosaggio fare riferimento ai Riassunti delle caratteristiche del prodotto per le formulazioni in compressa masticabile e in granulato per sospensione orale. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir nei neonati pretermine (< 37 settimane di gestazione) e nei neonati sottopeso (< 2.000 g) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili in questa popolazione e non possono essere fatte raccomandazioni riguardo il dosaggio. La dose massima della compressa masticabile è di 300 mg due volte al giorno. Poiché le formulazioni hanno profili farmacocinetici diversi, la compressa da 400 mg o la compressa da 600 mg non devono essere sostituite con le compresse masticabili né con il granulato per sospensione orale (vedere paragrafo 5.2). Le compresse masticabili e il granulato per sospensione orale non sono stati studiati in adolescenti (dai 12 ai 18 anni) o in adulti con infezione da HIV. Anziani Ci sono informazioni limitate sull’uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in questa popolazione. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La formulazione di ISENTRESS 600 mg compresse rivestite con film non deve essere usata in bambini di peso inferiore a 40 kg. Modo di somministrazione Uso orale. ISENTRESS 600 mg compresse può essere somministrato con o senza cibo come dose da 1.200 mg una volta al giorno. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o divise a causa dei cambiamenti previsti nel profilo farmacocinetico.

Tenere il flacone ben chiuso, con l’essiccante per proteggere il medicinale dall’umidità.

Generali I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell’HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell’HIV ad altri individui attraverso il sangue. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altri due medicinali antiretrovirali attivi per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1). In pazienti naïve al trattamento, i dati degli studi clinici sull’uso di raltegravir si limitano all’uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato). Depressione È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidari, in particolare in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, raltegravir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con un’alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo l’iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell’epatopatia, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con la terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. Osteonecrosi Sebbene si ritenga che l’eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di tale condizione sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Atazanavir La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con atazanavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Tipranavir/ritonavir La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con tipranavir/ritonavir può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di valle di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Antiacidi La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti carbonato di calcio e alluminio/magnesio ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali L’uso di induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali (ad es. rifampicina) con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è stato studiato, ma può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di valle di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Miopatia e rabdomiolisi Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8). Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con raltegravir, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d’organo, compresa l’insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con raltegravir ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a: eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con raltegravir o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale. Eruzione cutanea L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a pazienti che ricevevano raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir (vedere paragrafo 4.8). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

In vitro, raltegravir è un inibitore debole del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 (IC₅₀ di 109 mcM) e OAT3 (IC₅₀ di 18,8 mcM). Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con substrati sensibili OAT1 e/o OAT3. Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non inibisce le UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, non induce il CYP3A4 e non è un inibitore della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)1 e OCT2 o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE) 1 e MATE2-K. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o dei trasportatori. Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1. È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali In studi d’interazione farmacologica utilizzando raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir. È possibile estendere questi risultati a raltegravir 1.200 mg una volta al giorno e non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi agenti. In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir 400 mg compresse con darunavir ha dato luogo a una diminuzione modesta, ma non clinicamente significativa, delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. In base all’entità dell’effetto osservato con raltegravir 400 mg compresse due volte al giorno, è probabile che l’effetto atteso per raltegravir 1.200 mg una volta al giorno sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sia clinicamente significativo. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir Induttori di enzimi che metabolizzano medicinali L’impatto di induttori potenti della UGT1A1, quali la rifampicina, su raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è noto, ma è probabile che la somministrazione concomitante riduca i livelli di valle di raltegravir sulla base della riduzione delle concentrazioni di valle osservata con raltegravir 400 mg due volte al giorno; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. L’impatto di altri induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Negli studi di interazione farmacologica, efavirenz non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno; altri induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono quindi essere usati con la dose raccomandata di raltegravir. Inibitori della UGT1A1 La somministrazione concomitante di atazanavir con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con atazanavir non è raccomandata. Antiacidi La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio può determinare una riduzione clinicamente significativa dei livelli plasmatici di valle di raltegravir. Sulla base di questi risultati, la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Agenti che aumentano il pH gastrico L’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio ONCEMRK (Protocollo 292) ha dimostrato che la somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti non ha determinato modifiche statisticamente significative della farmacocinetica di raltegravir. In assenza o in presenza di questi agenti che modificano il pH gastrico sono stati ottenuti risultati di efficacia e di sicurezza comparabili. Sulla base di questi dati, gli inibitori della pompa protonica e gli H2 antagonisti possono essere somministrati in concomitanza con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno. Ulteriori considerazioni Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni farmacologiche di ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir o etravirina con raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno. Mentre l’entità delle variazioni sull’esposizione a raltegravir per la dose da 400 mg due volte al giorno determinate da ritonavir, boceprevir o etravirina è stata lieve, l’impatto di tipranavir/ritonavir è stato maggiore (GMR C_{di valle}=0,45, GMR AUC=0,76). La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno e tipranavir/ritonavir non è raccomandata. Studi precedenti su raltegravir 400 mg due volte al giorno hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato (un componente di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) aumentava l’esposizione a raltegravir. È stato rilevato che emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato aumenta la biodisponibilità di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno del 12%, ma con un impatto non clinicamente significativo. Pertanto, la somministrazione concomitante di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e raltegravir 1.200 mg una volta al giorno è consentita. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti. Sono stati condotti studi di interazione farmacologica completa con raltegravir 400 mg due volte al giorno, mentre il numero di studi di interazione farmacologica per raltegravir 1.200 mg una volta al giorno è limitato. Nella Tabella 1 sono mostrati tutti i dati degli studi di interazione disponibili con le raccomandazioni per la somministrazione concomitante. Tabella 1 Dati di interazioni farmacocinetiche

Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno in donne in gravidanza. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza con esposizione a raltegravir 400 mg due volte al giorno durante il primo trimestre (più di 1.000 potenziali gravidanze esposte) non indica una tossicità malformativa. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Un moderato numero di dati in donne in gravidanza con esposizione a raltegravir 400 mg due volte al giorno durante il secondo e/o terzo trimestre (tra 300 e 1.000 potenziali gravidanze esposte) non indica un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Raltegravir 1.200 mg non è raccomandato durante la gravidanza. Registro delle gravidanze con antiretrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti che inavvertitamente sono state trattate con raltegravir in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro. Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto. Allattamento Raltegravir/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su neonati/lattanti sono probabili. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di raltegravir/metaboliti nel latte (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Raltegravir non deve essere usato durante l’allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all’esposizione che si ha con la dose raccomandata nell’uomo.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di raltegravir. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG) e istituire terapia di supporto qualora necessario. Va tenuto presente che, per l’uso clinico, raltegravir si presenta come sale di potassio. La dializzabilità di raltegravir non è nota.

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici randomizzati raltegravir 400 mg due volte al giorno è stato somministrato in associazione a regimi di trattamento di base fissa o ottimizzata in adulti naïve al trattamento (N=547) e con esperienza di trattamento (N=462) per un massimo di 96 settimane. Altri 531 adulti naïve al trattamento hanno ricevuto raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 96 settimane. Vedere paragrafo 5.1. Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento sono state cefalea, nausea e dolore addominale. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state la sindrome da immunoricostituzione ed eruzione cutanea. I tassi d’interruzione della terapia con raltegravir negli studi clinici a causa di reazioni avverse sono stati pari al 5% o inferiori. La rabdomiolisi è stata una reazione avversa grave non comune segnalata nel corso dell’utilizzo postmarketing di raltegravir 400 mg due volte al giorno. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con raltegravir (da solo o in associazione con altra ART), così come le reazioni avverse emerse nell’esperienza post-marketing, sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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