Initiss plus compresse rivestite con film – 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse

Ogni compressa contiene: principi attivi: cilazapril 5,22 mg (pari ad anidro 5 mg) e idroclorotiazide 12,5 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio, amido di mais, metilidrossipropilcellulosa, talco, sodio stearilfumarato, titanio diossido E172.

INITISS PLUS è indicato per il trattamento dell'ipertensione in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da cilazapril in monoterapia (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri ACE-inibitori, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Anamnesi di angioedema associato a terapia precedente con ACE inibitori; - Angioedema ereditario o idiopatico; - Compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m²) o anuria; - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L'uso concomitante di INITISS PLUS con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan Cilazapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia La dose di INITISS PLUS è di una compressa (5,0 mg di cilazapril e 12,5 mg di idroclorotiazide) una volta al giorno. Pazienti con funzione renale alterata Quando è necessaria una terapia diuretica concomitante nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, è preferibile associare al cilazapril un diuretico dell'ansa anziché un diuretico tiazidico (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pertanto, INITISS PLUS non è raccomandato per i pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con cirrosi epatica Poiché nei pazienti con cirrosi epatica trattati con dosi standard di ACE inibitori può svilupparsi ipotensione significativa, è necessaria un'attenta titolazione della dose di ogni singolo componente qualora questi pazienti dovessero richiedere il trattamento con cilazapril e idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4). Anziani Negli studi clinici, l'efficacia e la tollerabilità di cilazapril e idroclorotiazide somministrati in concomitanza sono risultate simili nei pazienti ipertesi anziani e più giovani, sebbene i dati di farmacocinetica dimostrino che la clearance di entrambi i componenti è ridotta nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di INITISS PLUS nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Pertanto, la somministrazione di INITISS PLUS non è raccomandata in questa popolazione.

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Ipotensione I pazienti devono iniziare il trattamento con INITISS PLUS solo dopo la stabilizzazione con ciascun componente somministrato alla stessa dose del prodotto di associazione. Gli ACE inibitori possono causare grave ipotensione, in particolare all'inizio del trattamento. La maggiore probabilità di ipotensione dopo la prima dose si ha nei pazienti in cui è attivato il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come nel caso dell'ipertensione renovascolare, o per altre cause di ipoperfusione renale, deplezione di sodio o di volume o trattamento precedente con altri vasodilatatori. Queste condizioni possono coesistere, in particolare in presenza di grave insufficienza cardiaca. L’ipotensione deve essere trattata ponendo il paziente in posizione supina e praticando un'espansione del volume ematico. Una volta ripristinato il volume ematico del paziente, è possibile continuare il trattamento con cilazapril, ma a dose ridotta; se l’ipotensione persiste occorre sospendere il farmaco. I pazienti a rischio devono iniziare il trattamento con cilazapril sotto sorveglianza medica, ad una bassa dose iniziale e con un’attenta titolazione. Se possibile, la terapia diuretica deve essere temporaneamente sospesa. Precauzioni simili devono essere adottate per i pazienti affetti da angina pectoris o malattia cerebrovascolare, in cui l’ipotensione può causare ischemia miocardica o cerebrale. Compromissione della funzionalità renale INITISS PLUS è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m². Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale, la dose di cilazapril deve essere corretta in funzione della clearance della creatinina. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale è normale prassi medica istituire un monitoraggio di routine del potassio e della creatinina. Gli ACE inibitori hanno effetti renoprotettivi noti, ma possono causare una compromissione reversibile della funzionalità renale in caso di perfusione renale ridotta, sia che sia dovuta a stenosi bilaterale dell'arteria renale, grave insufficienza cardiaca congestizia, deplezione di volume, iponatriemia o dosi elevate di diuretici, e durante il trattamento con FANS. Le misure preventive comprendono l'interruzione o la sospensione temporanea dei diuretici, l'inizio della terapia con dosi molto basse di ACE inibitori e un’attenta titolazione della dose. Nei pazienti con stenosi dell’arteria renale, l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone contribuisce a mantenere la perfusione renale in quanto causa costrizione dell'arteriola efferente. Di conseguenza, il blocco della formazione di angiotensina II, e forse anche un aumento della formazione di bradichinina, causano una vasodilatazione dell'arteriola efferente che produce una riduzione della pressione di filtrazione glomerulare. L’ipotensione contribuisce ulteriormente alla riduzione della perfusione renale (vedere paragrafo 4.4 “Ipotensione”). Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, è presente un aumento del rischio di insufficienza renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, quando i pazienti affetti da stenosi dell'arteria renale sono trattati con cilazapril. Occorre dunque cautela in questi pazienti. Se si manifesta un’insufficienza renale, il trattamento deve essere interrotto. Ipersensibilità/angioedema L’angioedema è stato associato agli ACE inibitori, con un’incidenza segnalata dello 0,1-0,5%. L’angioedema indotto dagli ACE inibitori può manifestarsi sotto forma di episodi ricorrenti di gonfiore del viso, che si risolvono con la sospensione del trattamento, o come edema orofaringeo acuto con occlusione delle vie respiratorie, che richiede un trattamento di emergenza e può essere potenzialmente letale. Una variante è l'angioedema dell’intestino, che tende a manifestarsi nelle prime 24-48 ore di trattamento. Il rischio di angioedema sembra essere maggiore nei pazienti di colore. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato agli ACE inibitori possono essere esposti ad un maggior rischio. L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di cilazapril. Il trattamento con cilazapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree e della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere pragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di Mtor (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Anafilassi Emodialisi Si sono verificati casi di anafilassi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (es. AN 69) trattati con ACE inibitori. In questi pazienti occorre prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di una classe diversa di antipertensivi. Aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Nei pazienti trattati con ACE inibitori durante l’aferesi delle LDL con destran solfato, si sono osservati casi potenzialmente letali di anafilassi. Per evitare questo effetto avverso, sospendere temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi. Desensibilizzazione Nei pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione con veleno di vespa o di ape durante il trattamento con ACE inibitori, si possono sviluppare reazioni anafilattiche. Cilazapril deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione e non deve essere sostituito con un β-bloccante. Patologie epatiche Sono stati segnalati casi isolati di disturbi della funzionalità epatica, quali aumento dei valori di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT) ed epatite colestatica con o senza necrosi in pazienti trattati con cilazapril. I pazienti che sviluppano ittero o aumenti marcati degli enzimi epatici, devono sospendere INITISS PLUS ed essere sottoposti ad un adeguato follow up. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica (ma senza ascite), che richiedano una terapia antipertensiva, cilazapril deve essere iniziato a una bassa dose e con grande cautela perché potrebbe svilupparsi una ipotensione significativa (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che presentano asciti, cilazapril non è raccomandato. L'uso di tiazidi in pazienti con cirrosi può precipitare l'encefalopatia epatica a causa di lievi alterazioni dell’equilibrio idrico ed elettrolitico. Neutropenia Raramente, neutropenia e agranulocitosi sono state associate sia alle tiazidi che agli ACE inibitori, in particolare nei pazienti con insufficienza renale o malattia del collagene vascolare e in quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio periodico della conta leucocitaria. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angioedema, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Le tiazidi aumentano l'escrezione di potassio e possono causare ipopotassiemia. L'ipopotassiemia può svilupparsi anche in pazienti trattati con INITISS PLUS, sebbene in misura inferiore a quella osservata in pazienti trattati con tiazidi in monoterapia. Le tiazidi possono causare anche iponatriemia e disidratazione. Il rischio di iponatriemia è maggiore nelle donne, nei pazienti con ipopotassiemia o basso apporto di sodio/soluti e negli anziani. Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e determinare un aumento dei livelli sierici di calcio; devono essere sospese prima di eseguire esami della funzionalità paratiroidea. Diabete La somministrazione di ACE inibitori a pazienti diabetici può potenziare l'effetto ipoglicemizzante degli ipoglicemizzanti orali o dell’insulina, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Le tiazidi possono contrastare l'effetto ipoglicemizzante degli ipoglicemizzanti orali o dell’insulina e possono accelerare il diabete nei pazienti a rischio. I livelli glicemici devono essere monitorati attentamente all'inizio del trattamento con ciascun componente di INITISS PLUS. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente entro ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina. Altri disturbi metabolici Le tiazidi possono aumentare i livelli sierici di acido urico e possono scatenare attacchi di gotta acuta. Pertanto, INITISS PLUS deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di gotta. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, INITISS PLUS deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. INITISS PLUS deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da porfiria. Interventi chirurgici/anestesia Gli anestetici con effetti ipotensivi possono causare ipotensione nei pazienti trattati con ACE inibitori. In questo contesto, l'ipotensione può essere trattata con l’espansione del volume ematico. Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela nei pazienti affetti da disturbi cardiaci ostruttivi (ad es. stenosi mitralica, stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica) poiché la gittata cardiaca non può aumentare per compensare la vasodilatazione sistemica ed esiste il rischio di ipotensione grave. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Intolleranza al lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Etnia Gli ACE inibitori sono meno efficaci come antipertensivi nei pazienti di colore. Questi pazienti presentano inoltre un maggior rischio di angioedema. Atleti Gli atleti devono essere informati che questo medicinale contiene un principio attivo che può dare effetti positivi ai test anti-doping.

Interazioni correlate principalmente a cilazapril Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Litio Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e incrementare il rischio di tossicità del litio già aumentato con gli ACE inibitori. L'uso di cilazapril con il litio non è raccomandato, ma se l'associazione si conferma necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di litio. Altri antipertensivi Si può osservare un effetto aggiuntivo quando INITISS PLUS viene somministrato in associazione ad altri antipertensivi. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con cilazapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolactone, triamterene e amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare cilazapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di cilazapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa) Il trattamento precedente con diuretici a dose elevata può determinare deplezione di volume e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con cilazapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dalla sospensione del diuretico, dall'aumento di volume o dell’assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di cilazapril. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici L'impiego concomitante di alcuni anestetici, di antidepressivi triciclici e di antipsicotici con ACE inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina ≥ 3 g/giorno Quando si somministrano ACE inibitori contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (come l'acido acetilsalicilico a regimi posologici antinfiammatori, inibitori di COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e un aumento della potassiemia, specialmente nei pazienti già caratterizzati da una scarsa funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Dopo l’avvio della terapia concomitante, e successivamente a cadenza periodica, i pazienti devono essere idratati adeguatamente e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale. Simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli ACE inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e di farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un effetto più marcato di riduzione della glicemia, con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava più probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale. Oro Sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (con sintomi quali arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori. Altro Non si sono osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione concomitante di cilazapril e digossina, nitrati, anticoagulanti cumarinici e bloccanti i recettori H₂. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Interazioni correlate principalmente a idroclorotiazide Digossina Poiché durante la terapia con INITISS PLUS potrebbe verificarsi una ipopotassiemia indotta dalle tiazidi, che può aumentare il rischio di aritmia associato alla terapia con digossina, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Farmaci che potrebbero indurre la “Sindrome del QT lungo” A causa del rischio di ipopotassiemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che potrebbero indurre la “Sindrome del QT lungo”, quali: • Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); • Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, defetilide, ibutilide); • Alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, cloropromazina, trifluoperazina, sulpiride, tiapride, aloperidolo, droperidolo); • Altri farmaci (ad esempio bepridile, cisapride, difemanil, alofantrina, ketanserina, pentamidina, terfenadina). Rilassanti muscolari non depolarizzanti Non bisogna somministrare contemporaneamente rilassanti muscolari non depolarizzanti, in quanto possono intensificare e prolungare l’effetto rilassante muscolare. Sali di calcio e vitamina D La somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e vitamina D o di altri sali di calcio può potenziare l’aumento della calcemia. Colestiramina/colestipolo La colestiramina e il colestipolo riducono l'assorbimento di idroclorotiazide. Anticolinergici L’uso concomitante di anticolinergici (ad es. atropina, biperidene) può aumentare la biodisponibilità di idroclorotiazide a causa della diminuzione della mobilità gastrointestinale e del diminuito svuotamento gastrico. Amantidina La somministrazione concomitante di amantidina e idroclorotiazide può aumentare i possibili effetti avversi dell’amantidina. Farmaci citotossici (ad es. metotressato, ciclofosfamide)La somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci citotossici può ridurre l’eliminazione dei farmaci citotossici e, di conseguenza, aumentare il rischio di sviluppare mielodepressione. Mezzi di contrasto contenenti iodio In caso di disidratazione dovuta ad idroclorotiazide, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente quando vengono somministrati mezzi di contrasto contenenti dosi molto elevate di iodio. Ciclosporina La somministrazione concomitante di ciclosporina e idroclorotiazide può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.

Gravidanza ACE inibitori: L'uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l'esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: C’è limitata esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, trombocitopenia e alterazioni del bilancio elettrolitico. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Allattamento ACE inibitori Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di ACE inibitori durante l'allattamento, INITISS PLUS non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Idroclorotiazide Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di INITISS PLUS durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se INITISS PLUS viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili. Fertilità Non sono stati condotti studi preclinici relativi all’effetto sulla fertilità con la combinazione fissa di cilazapril e idroclorotiazide.

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono comprendere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Nei pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica) un sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio di INITISS PLUS è l'infusione endovenosa di una soluzione di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%). Se si presenta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione anti-shock. Se disponibile, si può considerare anche il trattamento con angiotensina II per infusione e/o con catecolamine per via endovenosa. La terapia con pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, la concentrazione di elettroliti e di creatinina devono essere monitorati con continuità. Se indicato, è possibile eliminare dall'organismo il cilazaprilato, la forma attiva di cilazapril, mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti attribuibili al farmaco, osservati in pazienti trattati con ACE inibitori in monoterapia, sono tosse, eruzione cutanea e disfunzione renale. La tosse è più comune nelle donne e nei non fumatori. Se il paziente è in grado di tollerare la tosse, è ragionevole continuare il trattamento. In alcuni casi, la riduzione della dose può alleviare questo effetto. Eventi avversi correlati al trattamento, che determinino la sospensione della terapia, si verificano in meno del 5% dei pazienti trattati con ACE inibitori in monoterapia. L’evento avverso più frequente attribuibile al farmaco osservato in pazienti trattati con tiazidi in monoterapia, è il capogiro. Alcune alterazioni biochimiche e metaboliche associate ai diuretici tiazidici sembrano essere attenuate dalla somministrazione concomitante di cilazapril. Eventi avversi correlati al trattamento, che determinino la sospensione della terapia, si verificano in circa lo 0,1% dei pazienti trattati con tiazidi in monoterapia. Il rischio complessivo di effetti avversi dovuti al trattamento con INITISS PLUS è simile a quello osservato in pazienti trattati con cilazapril in monoterapia. Tabella delle reazioni avverse Il seguente elenco di reazioni avverse è derivato dagli studi clinici e dai dati di farmacovigilanza e comprende le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con cilazapril e/o altri ACE inibitori in monoterapia, idroclorotiazide e/o altri diuretici tiazidici in monoterapia e nei soggetti sottoposti a terapia di associazione. Le stime delle frequenze sono basate sulla percentuale di pazienti che hanno segnalato eventuali reazioni avverse durante gli studi clinici con INITISS PLUS, che sono stati condotti su una popolazione totale combinata di 1.097 pazienti. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione. Molto comune: ≥ 1/10 (≥ 10%); Comune: ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%); Non comune: ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); Raro: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%); Molto raro: < 1/10.000 (< 0,01%); Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Reazioni avverse al cilazapril Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema (può colpire il viso, le labbra, la lingua, la laringe o il tratto gastrointestinale) (vedere paragrafo 4.4), anafilassi (vedere paragrafo 4.4), sindrome lupus simile (i sintomi possono comprendere vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleo positivi, aumento della velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi). Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea; Non comune Disgeusia, ischemia cerebrale, attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, neuropatia periferica. Patologie cardiache Non comune Ischemia miocardica, angina pectoris, tachicardia, palpitazioni, infarto miocardico, aritmia. Patologie vascolari Comune Capogiri; Non comune Ipotensione, ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipotensione possono comprendere sincope, debolezza, capogiri e disturbi della vista. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse; Non comune Dispnea, broncospasmo, rinite, malattia polmonare interstiziale, bronchite, sinusite; Molto raro Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Comune Nausea; Non comune Secchezza delle fauci, stomatite aftosa, diminuzione dell'appetito, diarrea, vomito, glossite, pancreatite. Patologie epatobiliari Non comune Alterazione dei valori della funzionalità epatica (comprendenti transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT), epatite colestatica con o senza necrosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, dermatite psoriasiforme, psoriasi (esacerbazione), lichen planus, dermatite esfoliativa, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigoide bolloso, pemfigo, sarcoma di Kaposi, vasculite/porpora, reazioni di fotosensibilità, alopecia, onicolisi. Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari, mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie Non comune Compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), aumento della creatininemia, aumento dell’uremia, iperpotassiemia, iponatriemia, proteinuria, sindrome nefrosica, nefrite. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione sessuale, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento; Non comune Sudorazione eccessiva, rossore, astenia, disturbi del sonno. Reazioni avverse all'idroclorotiazide Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo, neutropenia; Non nota Anemia aplastica. Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità (angioedema, anafilassi), sindrome lupus-simile. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipopotassiemia, iponatriemia, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, ipocalciuria, ipovolemia/disidratazione, alcalosi metabolica, iperglicemia, iperuricemia, gotta, ipercolesterolemia (aumento del colesterolo totale, LDL e VLDL) e ipertrigliceridemia. Disturbi psichiatrici Non comuni Disturbi del sonno, depressione. Patologie del sistema nervoso Comuni Capogiri; Non comuni Stato confusionale. Patologie dell’occhio Non comune Riduzione della lacrimazione, compromissione della vista, xantopsia; Non nota Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso. Patologie cardiache Non comune Aritmie. Patologie vascolari Non comune Ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Polmonite interstiziale, edema polmonare acuto. Patologie gastrointestinali Comune Nausea; Non comune Secchezza delle fauci, sialoadenite, perdita di appetito, pancreatite. Patologie epatobiliari Non comune Ittero colestatico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea, fotosensibilità, pseudoporfiria, vasculite cutanea; Non nota Eritema multiforme. Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari; Non nota Spasmo muscolare. Patologie renali e urinarie Non comune Nefrite interstiziale, funzione renale compromessa, insufficienza renale acuta. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione sessuale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento; Non nota Piressia, astenia. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Descrizione di alcuni eventi avversi L'ipotensione e l'ipotensione posturale si possono presentare all'inizio del trattamento o all'aumento della dose, in particolare nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). La compromissione della funzionalità renale e l'insufficienza renale acuta sono più probabili in pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, stenosi arteriosa renale, disturbi renali preesistenti o deplezione di volume (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi di ischemia cerebrale, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico segnalati raramente in associazione con gli ACE inibitori possono essere correlati a ipotensione in pazienti con malattia cerebrovascolare sottostante. Analogamente, l'ischemia miocardica può essere correlata a ipotensione in pazienti con cardiopatia ischemica sottostante. Nei pazienti trattati con INITISS PLUS può svilupparsi ipopotassiemia, sebbene con frequenza inferiore rispetto ai pazienti trattati con tiazidi in monoterapia. Il rischio di iponatriemia è maggiore nelle donne, nei pazienti con ipopotassiemia o basso apporto di sodio/soluti e negli anziani. Gli elettroliti e la funzionalità renale devono essere monitorati in tutti i pazienti trattati con INITISS PLUS. La cefalea è un evento avverso riferito comunemente, sebbene l'incidenza di cefalea sia maggiore in pazienti trattati con placebo rispetto a quelli trattati con cilazapril + idroclorotiazide. La frequenza di reazioni avverse imputabili a cilazapril, che si verificano nei pazienti sottoposti a terapia di associazione (cilazapril + idroclorotiazide), può differire rispetto a quella rilevata nei pazienti trattati con cilazapril in monoterapia. Le ragioni possono comprendere (i) differenze tra le popolazioni-target trattate con INITISS PLUS e INITISS, (ii) differenze nella dose di cilazapril e (iii) effetti specifici della terapia di associazione. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

029116011